人參皂苷Rd注射液聯合阿替普酶對急性缺血性腦卒中患者認知功能及相關因子的影響

劉運平 段海麗 呂學海 葉秋椏 郭志娟 胡芳 王慧娟 曹妍

急性缺血性腦卒中是神經內科常見病、多發病，其發病率、致死率和致殘率均較高，已經成為威脅我國中老年人群生命健康的主要疾病[1]。多數腦卒中患者經過積極救治后即使脫離生命威脅，也會遺留不可逆的神經功能損傷等后遺癥，表現為焦慮抑郁、嗜睡、反應遲鈍、認知能力下降等，上述癥狀可能隨著患者年齡增長和病程延長逐漸加重，給患者及家庭帶來沉重負擔[2,3]。因此，臨床治療中應注重恢復缺血部位血液灌注，這對于改善神經功能缺損癥狀及提高認知功能至關重要。本研究通過對急性缺血性腦卒中患者采用人參皂苷Rd注射液聯合注射用阿替普酶治療，并與單純給予注射用阿替普酶治療進行對比，觀察其治療效果及對患者認知功能及相關因子的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年10月至2018年10月住院治療的急性缺血性腦卒中患者180例作為研究對象，隨機分為對照組和治療組，每組90例。對照組中，男56例，女34例；年齡46～72歲，平均年齡(60.45±5.09)歲；病程1～4 h，平均(1.48±0.23)h；病灶部位：基底節區42例，額頂葉35例，多發性13例。治療組中，男57例，女33例；年齡42～71歲，平均年齡(58.62±5.23)歲；病程1～5 h，平均(1.61±0.29)h；病灶部位：基底節區39例，額頂葉39例，多發性12例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準:①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]制定的急性缺血性腦卒中診斷標準，并經顱腦影像學檢查、神經系統檢查確診；②首次發病，且發病時間在4.5 h以內；③美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分4～18分；④患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標準:①有出血傾向或凝血功能異常者；②嚴重心、肝、肺、腎功能障礙者；③合并急慢性感染、惡性腫瘤、血液系統及自身免疫性疾病患者；④過敏體質或對應用藥物過敏者；⑤精神障礙者。

1.3 治療方法 2組患者均采用常規基礎治療，包括吸氧、監測生命體征、減輕腦水腫、保護腦神經、維持水電解質平衡等對癥支持治療。對照組在常規治療基礎上給予注射用阿替普酶(商品名：愛通立，德國勃林格殷格翰公司生產)治療，靜脈注射劑量0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，首先靜脈注射總劑量10%的藥物，其余90%靜脈滴注，于1 h內滴完。治療組在對照組基礎上加用人參皂甙Rd注射液10 mg，溶于250 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，療程2周。

1.4 觀察指標

1.4.1 認知功能[5,6]:采用簡易智能狀態量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評價患者認知功能，分數越高表示認知功能越好。

1.4.2 嗜睡狀態:采用嗜睡量表(ESS)評價患者嗜睡狀態，分數越高表示神經損傷程度越重。

1.4.3 缺血面積、腦血流灌注指標:采用顱腦CT掃描儀計算缺血面積，并檢測腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)等腦血流灌注指標。

1.4.4 實驗室指標:患者入院后抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，置于肝素抗凝管中，搖勻備檢。①超氧化物歧化酶(SOD)檢測：血液抗凝后離心，2 000 r/min，5 min，取上清用0.9%氯化鈉溶液稀釋，采用化學發光法檢測，儀器采用BLR-201(日本倒扣力株式會社)，測定出發光強度值后，按照說明書進行樣本單位換算，得出SOD值；②丙二醛(MDA)檢測：采用Elisa試劑盒(上海瑞奇生物科技有限公司)進行檢測。取標本，3 000 r/min離心10 min取上清液，操作嚴格按照說明書進行，450 nm 波長測定OD值，在工作表中，以標準品濃度為橫坐標，對應OD值為縱坐標，繪制標準品線性回歸曲線，計算MDA濃度；③腦源性神經營養因子(BNDF)、S100B檢測：采用Elisa試劑盒進行檢測。

2 結果

2.1 2組MMSE評分、MoCA評分、ESS評分比較 2組治療前MMSE評分、MoCA評分、ESS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后MMSE評分、MoCA評分均顯著增加，ESS評分均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組MMSE評分、MoCA評分、ESS評分比較 n=90，分，

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2 2組缺血面積、腦血流灌注指標比較 2組治療前缺血面積、CBV、CBF比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后缺血面積均顯著縮小，CBV、CBF均顯著增加，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組BNDF、S100B比較 2組治療前血清BNDF、S100B比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后血清BNDF均顯著增加，S100B均顯著降低差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別缺血面積(m2)CBV(ml/100g)CBF(ml/100g/min)對照組 治療前18.65±2.491.72±0.2316.18±2.50 治療后13.22±2.01?2.44±0.36?20.03±3.15?治療組 治療前19.34±3.001.76±0.2615.96±2.47 治療后9.16±0.15?#2.91±0.43?#24.52±3.47?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

組別BNDF(U/ml)S100B(ng/ml)對照組 治療前1.50±0.181.14±0.16 治療后2.13±0.32?0.85±0.13?治療組 治療前1.53±0.221.12±0.14 治療后2.75±0.43?#0.50±0.08?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.4 2組氧化應激指標比較 2組治療前血清SOD、MDA比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后血清SOD均顯著增加，MDA均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

組別SOD(U/ml)MDA(nmol/mg)對照組 治療前4.35±0.1112.16±1.39 治療后5.82±0.13?9.38±1.27?治療組 治療前4.41±0.1312.56±1.88 治療后7.57±0.42?#6.49±0.73?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

急性缺血性腦卒中引起腦組織血液供應障礙從而導致腦組織壞死、軟化，患者表現為神經功能受損癥狀，出現運動及語言功能障礙、認知能力下降等[7,8]。因此，及時有效的重建缺血區血運，恢復腦組織功能是治療急性缺血性腦卒中的關鍵。

體內實驗證實，阿替普酶超早期靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中療效確切，能夠顯著減輕患者神經功能缺損癥狀，改善患者預后[9]。本研究中對照組在常規治療基礎上給予阿替普酶溶栓治療，認知功能等指標均較治療前顯著改善，提示阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中能夠顯著促進梗死區血運重建，改善神經功能缺損癥狀。然而，阿替普酶溶栓成功率受溶栓時間窗的嚴格限制，且藥物價格較貴，長期應用存在嚴重不良反應，因此溶栓方案尚有待進一步探索[10]。

人參皂甙Rd注射液的主要成分是人參皂甙提取物，具有抗炎、清除氧自由基、調節免疫等作用，可對腦卒中起到顯著保護作用[11,12]。熊書君等[13]研究發現，人參皂甙Rd注射液聯合法舒地爾能夠通過抑制ET-1生成及促進CGRP釋放減輕腦組織缺血壞死。本研究表明，2組治療前MMSE評分、Mo CA評分、ESS評分、缺血面積、CBV、CBF比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后MMSE評分、Mo CA評分均顯著增加，ESS評分均顯著降低，缺血面積均顯著縮小，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，說明人參皂甙Rd注射液能夠顯著改善急性缺血性腦卒中患者腦血流灌注狀態，從而促進患者認知功能恢復。BDNF是一種神經營養因子，當腦組織缺血缺氧時BDNF水平升高，從而對神經元修復及再生發揮促進作用[14]。S100B是神經組織特異性表達的一種細胞因子，當腦組織損傷后S100B穿過血腦屏障進入外周血液，造成血清S100B水平顯著升高，因此S100B可作為判斷腦卒中發病的標志物[15]。本研究還發現，治療組治療后血清S100B較對照組顯著降低，BNDF較對照組顯著增加，進一步表明人參皂甙Rd注射液能夠顯著促進梗死區受損腦組織的修復。

正常情況下，體內氧自由基能夠被SOD等抗氧化酶清除[16,17]。然而，急性缺血性腦卒中發作后由于神經元生理代謝過程受阻及能量耗竭，導致神經元發生酸中毒；同時活性氧生成速率超過其被抗氧化酶清除速率，從而導致自由基的大量堆積，通過誘導細胞自噬等作用最終造成神經元損傷甚至死亡[18,19]。本研究表明，2組治療前血清SOD、MDA比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后血清SOD均顯著增加，MDA均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組治療后上述指標與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，說明人參皂甙Rd注射液可以改善患者腦組織因缺血而產生的神經功能缺損和腦組織的脂質過氧化損傷，顯著提升機體抗氧化能力，具有神經保護作用。

綜上所述，人參皂甙Rd注射液聯合注射用阿替普酶對急性缺血性腦卒中患者，可以顯著縮小腦梗死面積，改善腦血流灌注狀態，并提高患者認知功能，機制與減輕氧化應激損傷有關。