阿帕替尼聯(lián)合化療對(duì)晚期化療后進(jìn)展胃癌的療效及安全性分析

蔡紅許 宋竹翠 王大慶 高軍

我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，2000年以后胃癌成為我國(guó)癌癥死亡的第二位，每年大約有36萬(wàn)人死于胃癌，2009年，全國(guó)腫瘤等級(jí)地區(qū)數(shù)據(jù)，胃癌的發(fā)病率為36.21/10萬(wàn)，居第二位，死亡率為25.88/10萬(wàn)，僅次于胃癌和肝癌，居第三位[1]。胃癌在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)仍是危害人類(lèi)健康的主要癌癥。胃癌確診時(shí)，大部分已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)，主要是以化療為主延長(zhǎng)生存期，提高生活治量，胃癌化療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，目前一線化療方案以?shī)W沙利鉑應(yīng)用較為廣泛，一線化療失敗后較為常用化療方案為抗微管、抗代謝類(lèi)藥物。最近，隨著對(duì)腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)研究的深入，越來(lái)越多的靶向藥物應(yīng)用于臨床[2]。目前胃癌常利用的靶點(diǎn)有人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2)，靶向藥物的出現(xiàn)，給胃癌的治療帶來(lái)了新的曙光。 其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑-阿帕替尼應(yīng)用較為廣泛， 其通過(guò)抑制腫瘤組織新血管形成 ，在晚期胃癌二線及二線以上治療中取得了較好療效[3]。本研究主要是選取晚期胃癌一線化療進(jìn)展的患者。應(yīng)用二線化療(伊立替康+替吉奧膠囊或紫杉醇+替吉奧膠囊兩種化療方案)聯(lián)合阿帕替尼，對(duì)比單純應(yīng)用二線化療(伊立替康+替吉奧膠囊或紫杉醇+替吉奧膠囊兩種化療方案)治療的臨床療效、生活質(zhì)量和不良反應(yīng)，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年6月至2018年2月在我科住院治療患者共60例，均經(jīng)病理組織學(xué)確診為晚期胃癌(Ⅲ～Ⅳ期)，其中男32例，女28例；年齡37～70歲，中位年齡61歲；患者均為一線含鉑方案化療后進(jìn)展。胃癌根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移21例，因分期或體質(zhì)原因未行手術(shù)治療39例。病理學(xué)類(lèi)型：低分化腺癌20例，中分化腺癌18例，黏液腺癌19例，印戒細(xì)胞癌3例。轉(zhuǎn)移部位分布：腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例，肺轉(zhuǎn)移12例，肝轉(zhuǎn)移8例，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移20例。所有患者至少有一個(gè)可測(cè)量病灶。ECOG評(píng)分0～2分，無(wú)腦轉(zhuǎn)移，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，肝功能、腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)、尿常規(guī)大致正常，無(wú)化療禁忌?；熐皺z查糖類(lèi)抗原(CA-199)、癌胚抗原(CEA)。有高血壓者血壓控制在正常范圍內(nèi)，心電圖無(wú)急性心肌損傷，均簽署化療知情同意書(shū)。入選患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組30例,2組患者的基本情況有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 試驗(yàn)組：伊立替康+替吉奧膠囊或紫杉醇加替吉奧膠囊兩種化療方案聯(lián)合阿帕替尼。伊立替康注射液(齊魯制藥有限公司生產(chǎn))180 mg/m2，注射用紫杉醇(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司)150 mg/m2，替吉奧膠囊(山東新時(shí)代有限公司生產(chǎn))40～60 mg/m2(體表面積<1.25 m2口服40 mg，體表面積1.25～1.5 m2口服50 mg，體表面積>1.5 m2口服60 mg)?；煼桨笧椋阂亮⑻婵?替吉奧膠囊+阿帕替尼(伊立替康注射液靜脈注射d1+替吉奧膠囊口服d1～14，阿帕替尼500 mg口服d1～21，每3周1次)或紫杉醇+替吉奧膠囊+阿帕替尼(紫杉醇靜脈注射d1+替吉奧膠囊口服d1～14，阿帕替尼500 mg，口服，d1～21，每3周1次)。

1.2.2 對(duì)照組：化療方案為：伊立替康+替吉奧膠囊(伊立替康注射液靜脈注射d1+替吉奧膠囊口服d1～14每3周1次)或紫杉醇+替吉奧膠囊(紫杉醇靜脈注射d1+替吉奧膠囊口服d1～14每3周1次)。

1.2.3 所有患者化療前常規(guī)予以止吐、護(hù)肝，保護(hù)胃黏膜治療。應(yīng)用伊立替康出現(xiàn)腹瀉癥狀時(shí)，口服洛哌丁胺止瀉，化療期間出現(xiàn)Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制，應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人白介素-11治療，出現(xiàn)高血壓后應(yīng)用替米沙坦治療。出現(xiàn)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)且不能用藥物控制時(shí)考慮減量或停藥。

1.3 觀察指標(biāo) 每周期化療結(jié)束復(fù)查血常規(guī)了解骨髓抑制情況；復(fù)查肝腎功能了解肝腎損傷情況；復(fù)查尿常規(guī)了解有無(wú)蛋白尿；查CA-199、CEA了解腫瘤標(biāo)記物情況；監(jiān)測(cè)血壓，了解有無(wú)血壓升高。2周期化療后，評(píng)價(jià)靶病灶,觀察2種治療方案的近期療效和不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià) 采用國(guó)際通用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1版)評(píng)價(jià)療效,分為：完全緩解:CR(腫瘤完全消失),部分緩解：PR(最大直徑縮小30%),病情穩(wěn)定：SD (最大直徑變化介于PR與SD)和病情進(jìn)展：PD(最大直徑增加20%或出現(xiàn)新病灶),客觀緩解率(ORR)=(CR+ PR)的比率,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)的比率。抽取清晨空腹靜脈血，CA-199、CEA兩者一項(xiàng)升高或下降10%考慮有臨床意義。

1.5 化療不良反應(yīng)分級(jí) 根據(jù)WHO化療藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn),共分為0～Ⅳ級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 經(jīng)過(guò)短期隨訪，試驗(yàn)組的疾病控制率(86.67%)和客觀緩解率(53.33%)均優(yōu)于對(duì)照組(73.33%、26.67%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組近期療效比較 n=30,例

注：與試驗(yàn)組比較，*P<0.05

2.2 2組不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組與對(duì)照組的消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、出血)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組的蛋白尿、乏力、高血壓的不良反應(yīng)高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2～4。

表2 2組治療消化道反應(yīng)比較 n=30,例

表3 2組骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝功能損傷發(fā)生率比較 n=30,例

表4 2組高血壓、乏力、蛋白尿發(fā)生率比較 n=30,例

2.3 2組腫瘤標(biāo)記物水平比較 2組治療后的CEA、CA-199較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后試驗(yàn)組較對(duì)照組的CEA、CA-199下降更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表5。

項(xiàng)目化療前試驗(yàn)組對(duì)照組2周期化療后試驗(yàn)組對(duì)照組CEA(ng/ml) 10.7±0.99.8±0.55.1±0.9?7.1±0.7?#CA-199(U/ml)59.6±9.1 60.1±0.425.1±0.4?35.1±0.5?#

注：與化療前比較，*P<0.05；與試驗(yàn)組比較，#P<0.05

3 討論

胃癌早期無(wú)典型癥狀，確診時(shí)大多已到晚期或局部晚期，已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)，嚴(yán)重危害人們的生活質(zhì)量。晚期胃癌患者主要是以化療為主[4]。但目前化療并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案，常用的化療藥物主要有氟尿嘧啶類(lèi)，抗微管類(lèi)藥物，蒽環(huán)類(lèi)藥物，鉑類(lèi)藥物等[5]。伊立替康屬于天然喜樹(shù)堿衍生物，可以阻斷DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀三種藥物按照一定比例組合而成[6]，混合制劑能延長(zhǎng)血液和組織中的氟尿嘧啶的作用時(shí)間，減輕消化道反應(yīng)，即有細(xì)胞毒作用又有抑制新生血管生成的細(xì)胞抑制作用[7]。紫杉醇屬于紫衫烷類(lèi)化合物，其作用機(jī)制是促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制微管蛋白解聚，抑制胃癌細(xì)胞增殖。

Folkman[8]首先提出腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移主要依賴(lài)于新血管的生成，通過(guò)抑制腫瘤新生血管的形成，可達(dá)到治療腫瘤的效果?？鼓[瘤血管生成治療成為實(shí)體瘤治療的靶點(diǎn)[9]。阿帕替尼我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗血管生成的口服的小分子TKI。作用靶點(diǎn)主要為 VEGFR-2[10]，VEGFR-2 通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。阿帕替尼阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2，降低絲裂原活化蛋白激酶的活化，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[11]。相關(guān)研究證明，抑制血管生成在肺癌、肝癌、腎癌、胃癌及乳腺癌等多種腫瘤中均發(fā)揮了抗腫瘤作用,在治療二線化療失敗的晚期胃癌有較好的疾病控制，使患者生存獲益[12,13]。并且阿帕替尼可以口服給藥，使患者的治療更為方便。相對(duì)于化療藥物，阿帕替尼出現(xiàn)不良反應(yīng)后經(jīng)對(duì)癥處理均可耐受，暫停給藥或下調(diào)劑量后癥狀也可得到緩解。

CEA是一種具有人類(lèi)胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來(lái)的癌癥細(xì)胞表面，是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白。是消化道腫瘤常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)記物。CA-199腫瘤特異性大分子糖蛋白抗原。二者聯(lián)合檢驗(yàn)有助于了解胃癌的治療效果及預(yù)后。

本研究顯示晚期胃癌二線化療(伊立替康或紫杉醇+替吉奧膠囊)的有效率為26.67%，疾病控制率為73.33%。陳希等[14]在阿帕替尼與伊立替康為主的化療在胃癌三線治療中的效果比較及安全性研究中單藥阿帕替尼組患者DCR為44.0%。低于本研究的53.33%，說(shuō)明化療聯(lián)合阿帕替尼的療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用化療或單獨(dú)應(yīng)用阿帕替尼治療。2組的消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、消化道出血、腹瀉)、骨髓抑制、肝腎功損傷、神經(jīng)毒性差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組的蛋白尿、乏力、高血壓明顯高于對(duì)照組，這與這些不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)經(jīng)減量或短暫停藥后癥狀可以恢復(fù)。未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致試驗(yàn)脫落的患者。經(jīng)過(guò)治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組的CEA、CA-199均有不同程度下降，下降幅度均超過(guò)10%，說(shuō)明治療有效。試驗(yàn)組下降幅度與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步說(shuō)明試驗(yàn)組療效要優(yōu)于對(duì)照組。這與艾良等[15]在阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線治療胃癌患

者對(duì)CA19-9、CEA、TSGF 水平的影響中得出的腫瘤標(biāo)記物顯著降低相吻合。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合化療治療化療后進(jìn)展的晚期胃癌療效顯著、確切，未明顯增加化療的不良反應(yīng)，安全性好。服用方便、簡(jiǎn)單，能緩解患者癥狀，延長(zhǎng)生存期，使患者獲益，臨床上值得推廣。