KRT5 基因突變型單純性大皰性表皮松解癥1 例報(bào)道

阿衣加馬力·木合塔爾 賀金峰 李龍（通訊作者）

（新疆維吾爾自治區(qū)兒童醫(yī)院新生兒科 新疆 烏魯木齊 830000）

單純性大皰性表皮松解癥（EBS）是一組慢性非炎癥性大皰性病變，是皮膚黏膜在輕微摩擦或碰撞后自然發(fā)生水皰，糜爛，愈后不留痕跡的一組嚴(yán)重的遺傳性皮膚病。對(duì)于這種疾病，目前并沒(méi)有有效的方法可以徹底治愈，主要是對(duì)癥治療，避免局部摩擦或壓迫刺激。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少，新疆地區(qū)尚無(wú)報(bào)道。本文現(xiàn)總結(jié)討論我科于2019 年12 月收治1 例單純大皰性表皮松解癥患兒，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)其臨床表現(xiàn)，治療等進(jìn)行認(rèn)真學(xué)習(xí)和深度思考，以期為臨床早診早治提供一些幫助。現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

患兒女，12 天，維吾爾族。以“發(fā)現(xiàn)皮膚大皰伴皮膚糜爛12 天”入院。患兒足月外院順產(chǎn)出生，出生史好，無(wú)窒息病史，出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)四肢及腹部多處片狀水皰，伴有片狀糜爛、滲血、外院給予百多邦涂抹、油紗布覆蓋、金因太外涂等對(duì)癥治療，皮膚破潰較前加重，外院復(fù)查感染指標(biāo)明顯升高，給予萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南抗感染治療10 天，給予輸懸浮紅細(xì)胞、白蛋白等對(duì)癥治療，病情好轉(zhuǎn)不明顯，故轉(zhuǎn)我院進(jìn)一步治療，以“（1）大皰性表皮松解癥；（2）敗血癥；（3）貧血”收住。入院查體：體溫36.6℃，脈搏150 次/分，呼吸48 次/分，血壓50/30mmHg，經(jīng)皮氧飽和度93%，足月兒外貌，神志清，反應(yīng)一般，全身皮膚可見(jiàn)散在的大皰破裂后遺留的紅色糜爛面，伴滲出、結(jié)痂和脫屑，呼吸規(guī)則，雙肺呼吸音粗，無(wú)啰音，心率正常，心律齊，未聞及心臟雜音，腹軟、無(wú)腹脹，腸鳴音正常，肝脾未觸及腫大，四肢肌張力正常，原始反射引出正常。為進(jìn)一步明確致病原因送檢患兒血樣去復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院進(jìn)行致病基因檢測(cè)，結(jié)果如表1所示。

1.2 方法

行大體檢查、免疫組化和透視電鏡觀察。使用安捷倫Agilent ClaerSeq Inherited Disease 試劑盒、I11umina Cluster 和SBS 試劑盒，目標(biāo)區(qū)域平均測(cè)序深度180-200X，其中目標(biāo)序列的98%深度達(dá)20X 以上，對(duì)所有測(cè)序片段進(jìn)行堿基識(shí)別。主要采用Sentieon 軟件套裝進(jìn)行測(cè)序數(shù)據(jù)分析。測(cè)序片段通過(guò)Sentieon BWA 與UCSC hg19 參考基因組進(jìn)行比對(duì)。變異采用復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院開(kāi)發(fā)的快速診斷二代測(cè)序數(shù)據(jù)篩選系統(tǒng)進(jìn)行注釋。

2.結(jié)果

2.1 大體觀察、透視電鏡和免疫組化

透視電鏡和免疫組化顯示泡位于表皮內(nèi)。患兒表現(xiàn)為表皮下反復(fù)皰疹樣水泡，粟丘疹，軀干部皮膚增厚，肢段反復(fù)發(fā)作皮損導(dǎo)致指趾甲脫落，皮膚破損較重。

2.2 基因檢測(cè)

本例患兒的測(cè)序數(shù)據(jù)中檢測(cè)到KRT5 基因致病突變，DM-EBS呈常染色體顯性遺傳模式。

2.3 診治

結(jié)合該病臨床特點(diǎn)、透視電鏡、免疫組化以及基因突變結(jié)果被確診為KRT5 基因突變型單純性大皰性表皮松解癥Dowling-Meara 型（DM-EBS）。治療以對(duì)癥治療為主，平時(shí)注意護(hù)理，防止摩擦發(fā)生水泡，防止感染等。

3.討論

遺傳性大皰性表皮松解癥（EB）屬于常染色體顯性或隱形遺傳性皮膚病，其依據(jù)發(fā)病部位可分為EBS，水泡在表皮內(nèi)；交界性EB，水泡發(fā)生在透明層；營(yíng)養(yǎng)不良性EB，水泡發(fā)生在致密下層。各型大皰性表皮松解癥的共同特點(diǎn)是皮膚在受到輕微摩擦或碰撞后出現(xiàn)水泡及血泡，好發(fā)于肢段及四肢關(guān)節(jié)，嚴(yán)重者可累及機(jī)體任何部位[1]。本研究所報(bào)道的EBS 發(fā)病年齡1 歲左右，據(jù)估計(jì)，這種疾病大約每25,000～50,000 人中就有1 人[2]。本病的診斷靠家族史、臨床表現(xiàn)、基因定位、透視電子顯微鏡和免疫組化，透視電子顯微鏡是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。該疾病通常是由KRT5 和KRT14 中的錯(cuò)義突變引起的，故此位點(diǎn)被視為EBS遺傳突變的熱區(qū)。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于EBS 的治療臨床上主要以對(duì)癥治療與防護(hù)為主。國(guó)外已實(shí)行基因治療而且已成為治療本病的根本方法[4,5]。因此，認(rèn)識(shí)其致病基因及其涉及的機(jī)制對(duì)EBS 的治療至關(guān)重要，需在國(guó)內(nèi)進(jìn)一步深入探究。

EBS 最重要的發(fā)病因素之一是炎癥。當(dāng)KRT5 和KRT14 發(fā)生突變之后細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，釋放腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）等以提高患者對(duì)外界壓力的敏感性。TNF 與TNFR1 結(jié)合導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)移,將procaspase8 轉(zhuǎn)換為活性caspase8。之后，通過(guò)激活蛋白酶，發(fā)生凋亡過(guò)程[6]。Yoneda[7]等研究表明TNF 可能導(dǎo)致瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的HaCaT 角質(zhì)死亡形成KRT5、KRT14 基因突變，提示釋放的TNF 可通過(guò)其受體導(dǎo)致細(xì)胞死亡，基因突變。IL1β 是另一種炎癥因子，在EBS 發(fā)病中起重要作用。該因子的釋放也會(huì)引起基因突變并促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移。除此之外，相關(guān)信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子的激活如Akt、ERK、NF-κB 也可引起相關(guān)基因位點(diǎn)的突變。

EBS 發(fā)病主要以遺傳因素為主、但非遺傳因素如地域、民族、服藥情況等多種因素可能會(huì)影響遺傳變化的有效性以及序列變化。據(jù)國(guó)外研究報(bào)道，在西方國(guó)家由于近親婚姻率低，大部分EBS 患者具有常染色體顯性遺傳模式。但是，隨著近親結(jié)婚的流行，看到了更多的隱性案例。例如，在中東，大約30%的患者患有隱性突變[8,9]，提示非遺傳因素也在本病發(fā)生中起重要作用。

國(guó)內(nèi)KAT5 基因突變型EBS 的病例報(bào)道極少，經(jīng)驗(yàn)不足，通過(guò)該病例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對(duì)EBS 臨床特點(diǎn)、基因突變位點(diǎn)、診斷、治療以及發(fā)病機(jī)制有了深入的了解并進(jìn)行總結(jié)，為臨床積極診治EBS，提高治愈率提供思路。