胺脫氫酶催化合成手性胺的機遇與挑戰(zhàn)

陳飛飛，汪東浩，許建和，鄭高偉

(華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器工程國家重點實驗室，上海200237)

手性胺廣泛存在于各種生物活性分子中，是合成藥物、天然產(chǎn)物、農(nóng)藥、精細化學(xué)品等產(chǎn)品的重要手性中間體。近年來，美國FDA批準上市的化學(xué)藥物分子中約40%含有手性胺的結(jié)構(gòu)(圖1)，正所謂“無氮不成藥”[1]。此外，手性胺還被作為手性拆分劑、手性配體等用于各種手性化合物的制備。手性胺的合成已經(jīng)引起學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注，其中酮的不對稱還原胺化，在2007年由美國化學(xué)會與輝瑞等十余家全球制藥巨頭企業(yè)聯(lián)合召開的圓桌會議上，被認定為制藥工業(yè)中第二理想的反應(yīng)[2]，這是因為酮的不對稱還原胺化制備手性胺具有只生成副產(chǎn)物H2O、使用廉價的氨作為氨基供體、產(chǎn)品分離過程簡單等優(yōu)勢。然而大多數(shù)化學(xué)合成途徑需要高溫高壓等苛刻的反應(yīng)條件、使用有毒有害的試劑和重金屬催化劑、多步結(jié)晶提升產(chǎn)品的光學(xué)純度，這些限制了它們在工業(yè)中的廣泛應(yīng)用[3]。因此亟待研究開發(fā)更加綠色的途徑替代這些不可持續(xù)的生產(chǎn)工藝。

圖1 含有手性胺結(jié)構(gòu)的藥物分子Fig.1 Pharmaceuticals contain a chiral amine moiety

隨著定向進化等蛋白質(zhì)工程技術(shù)的發(fā)展，酶催化已成為替代藥品、精細化學(xué)品和農(nóng)用化學(xué)品等化學(xué)合成途徑的重要手段，特別是對于手性化學(xué)品的合成[4-6]，這主要是因為它具有立體選擇性高、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好等優(yōu)點。已報道的用于合成手性胺的酶主要有脂肪酶[7]、轉(zhuǎn)氨酶[8-10]、胺氧化酶[11-13]、氨裂解酶[14-15]、亞胺還原酶[16-19]和還原胺化酶[20]等。……