新型色滿酮并環己烷螺環氧化吲哚類化合物的合成

高 月, 姚一鳴, 常順琴, 劉雄利, 田民義

(貴州大學 貴州省藥食同源植物資源開發工程技術研究中心，貴州 貴陽 550025)

根據新藥設計中的生物活性優勢骨架多樣化拼接理念[1-4]，把兩個潛在生物活性骨架拼接成一個骨架多樣化的結構分子,是新藥開發中極其重要的研究領域。色滿酮并環己烷骨架在藥物分子和天然產物中普遍存在，如天然產物分子ergochrome AD，ergochrome CD和isocochlioquinone A共享一個色滿酮并環己烷骨架單元，該類骨架化合物在解除病痛中起著重要作用[5]。螺環氧化吲哚廣泛存在于天然產物和合成藥物分子中[6-11]。因此，將色滿酮并環己烷骨架拼接到螺環氧化吲哚骨架上，合成一系列具有潛在生物活性的色滿酮并環己烷螺環氧化吲哚類化合物，可以為生物活性篩選提供物質基礎，對醫藥行業具有重要的潛在的應用價值。

本文以氧化吲哚-色酮合成子1與硝基苯乙烯(2)，在催化劑1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)催化下，在二氯甲烷室溫中發生Michael/Michael加成環化反應(Scheme 1)，合成了9個未見文獻報道的新型色滿酮并環己烷螺環氧化吲哚類化合物3a～3i，產率72%～87%，dr值4/1～2/1, 其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，該化合物含有連續5個立體中心，包括一個螺環季碳中心，可以為生物活性篩選提供物質基礎。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3i的合成(以3a為例)

在反應管中依次加入氧化吲哚-色酮合成子1a78.2 mg(0.20 mmol)，對甲氧基硝基苯乙烯2a53.7 mg(0.30 mmol)，催化劑DBU 0.30 mg(0.002 mmol) 和二氯甲烷2.0 mL，于室溫攪拌反應1 d(TLC檢測)。經硅膠柱層析(洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1)純化得化合物3a95.8 mg。

用類似的方法合成3b～3i。

3a: 淡黃色固體,m.p.135.4～137.8 ℃，產率84%, 3/1dr;1H NMRδ: 1.58(s, 9H), 2.04～2.11(m, 1H), 2.61～2.66(m, 1H), 3.58(d,J=12.0 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.97～4.04(m, 1H), 4.88～4.94(m, 1H), 6.22～6.27(m, 1H), 6.51～6.56(m, 2H), 6.68(d,J=9.5 Hz, 1H), 6.87(br s, 1H), 7.00～7.03(m, 1H), 7.06～7.13(m, 1H), 7.18～7.20(m, 2H), 7.30～7.35(m, 1H), 7.50～7.57(m, 2H), 7.88～7.91(m, 1H);13C NMRδ: 28.1, 31.5, 42.2, 52.3, 53.6, 55.1, 80.1, 84.9, 88.1, 113.7, 118.3, 120.2, 122.4, 122.6, 124.8, 127.2, 128.4, 128.7, 129.1, 129.2, 136.6, 138.6, 148.6, 159.5, 176.6, 191.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H30N2O8Na{[M+Na]+}593.1894, found 593.1898。

3b: 淡黃色固體,m.p.150.1～152.2 ℃,產率72%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.58(s, 9H), 2.13～2.21(m, 1H), 2.60～2.64(m, 1H), 4.00～4.13(m, 1H), 5.06～5.14(m, 1H), 5.14～5.23(m, 1H), 6.31～6.37(m, 1H), 7.02～7.06(m, 1H), 7.08～7.26(m, 4H), 7.28～7.33(m, 1H), 7.44(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.48～7.57(m, 3H), 7.72～7.75(m, 1H), 7.88～7.91(m, 1H);13C NMRδ: 28.1, 31.7, 42.2, 44.5, 52.4, 79.7, 85.3, 87.1, 114.8, 118.1, 120.5, 122.6, 122.7, 125.7, 125.9, 126.9, 127.0, 127.2, 128.7, 129.7, 132.9, 136.7, 138.3, 148.1, 150.0, 159.9, 176.4, 191.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H27N3O9Na{[M+Na]+}608.1640, found 608.1643。

3c: 淡黃色固體,m.p.148.5～150.8 ℃,產率87%, 3/1dr;1H NMRδ: 1.61(s, 9H), 2.15～2.21(m, 1H), 2.58～2.63(m, 1H), 4.00～4.07(m, 1H), 4.60(d,J=9.6 Hz, 1H), 4.96～5.02(m, 1H), 6.15～6.21(m, 1H), 7.00～7.03(m, 1H), 7.05～7.07(m, 1H), 7.11～7.13(m, 1H), 7.28～7.30(m, 2H), 7.32～7.37(m, 3H), 7.47～7.49(m, 2H), 7.65～7.67(m, 1H), 7.86～7.89(m, 1H);13C NMRδ: 28.2, 31.6, 42.2, 46.6, 52.1, 79.4, 85.2, 88.1, 114.6, 118.1, 120.5, 122.5, 124.5, 124.3, 126.3, 127.2, 127.5, 128.1, 131.5, 135.0, 135.7, 136.7, 138.4, 148.4, 160.0, 176.9, 191.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H27N2O7ClNa{[M+Na]+}597.1399, found 597.1402。

3d: 淡黃色固體,m.p.149.7～151.2 ℃,產率74%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.64(s, 9H), 2.17～2.22(m, 1H), 2.62～2.66(m, 1H), 4.00～4.06(m, 1H), 4.56(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.98～5.03(m, 1H), 6.15～6.20(m, 1H), 7.03(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.09～7.10(m, 1H), 7.11～7.15(m, 2H), 7.17～7.20(m, 1H), 7.23～7.27(m, 1H), 7.45～7.49(m, 2H), 7.53～7.56(m, 2H), 7.89～7.91(m, 1H);13C NMR δ: 28.0, 32.1, 42.0, 46.0, 52.0, 79.7, 85.3, 87.9, 114.7, 118.0, 120.4, 122.5, 123.7, 125.6, 127.1, 127.5, 128.0, 128.6, 129.0, 129.5, 129.6, 130.1, 135.2, 135.7, 136.6, 138.2, 148.2, 159.8, 176.6, 191.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N2O7Cl2Na{[M+Na]+}631.1009, found 631.1004。

3e: 淡黃色固體,m.p.131.7～133.5 ℃,產率80%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.56(s, 9H), 2.12～2.16(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.53～2.57(m, 1H), 3.95～3.99(m, 1H), 4.52(d,J=10.0 Hz, 1H), 4.90～4.94(m, 1H), 6.08～6.12(m, 1H), 6.85(d,J=8.5 Hz, 1H), 6.89～6.92(m, 1H), 7.07～7.19(m, 5H), 7.26～7.28(m, 1H), 7.42～7.44(m, 1H), 7.48～7.51(m, 1H), 7.61(s, 1H);13C NMRδ: 20.5, 28.1, 32.0, 42.2, 49.1, 52.1, 79.8, 85.0, 88.1, 114.4, 117.8, 120.0, 124.3, 124.4, 126.6, 127.7, 129.4, 130.2, 132.0, 133.7, 137.6, 138.3, 148.3, 158.0, 176.7, 191.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H29N2O7BrNa{[M+Na]+}655.1050, found 655.1051。

3f: 淡黃色固體,m.p.125.9～127.6 ℃,產率78%, 3/1dr;1H NMRδ: 1.56(s, 9H), 2.07～2.12(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.53～2.57(m, 1H), 3.18(s, 1H), 3.89～3.94(m, 1H), 4.86～4.90(m, 1H), 6.06～6.10(m, 1H), 6.85(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.02～7.11(m, 3H), 7.15～7.19(m, 1H), 7.27(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.36～7.41(m, 2H), 7.46(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.55～7.60(m, 1H);13C NMRδ: 20.5, 28.1, 32.2, 42.1, 46.0, 52.1, 79.7, 85.3, 88.0, 117.9, 120.0, 123.8, 124.6, 126.6, 127.1, 127.5, 128.6, 129.1, 129.6, 130.1, 132.1, 135.2, 135.7, 137.6, 138.3. 148.2, 157.9, 176.6, 191.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H28N2O7Cl2Na{[M+Na]+}645.1166, found 645.1167。

3g: 淡黃色固體,m.p.167.9～169.2 ℃,產率72%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.56(s, 9H), 2.08～2.13(m, 1H), 2.53～2.57(m, 1H), 328(s, 1H), 3.92～3.96(m, 1H), 4.89～4.94(m, 1H), 6.06～6.10(m, 1H), 6.93～6.96(m, 1H), 7.02～7.11(m, 3H), 7.16～7.19(m, 2H), 7.36～7.40(m, 2H), 7.45～7.47(m, 2H);13C NMR δ: 28.0, 32.0, 42.0, 46.0, 51.9, 79.9, 85.4, 87.7, 112.1 (d,JCF=23.7 Hz), 114.7, 119.8, 120.8, 124.1 (d,JCF=23.8 Hz), 124.6, 127.9, 128.6, 129.4, 129.6, 130.1, 135.2, 135.7, 138.2, 148.1, 156.0, 157.7 (d,JCF=242.1 Hz), 176.6, 190.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H25N2O7FCl2Na{[M+Na]+}649.0915, found 649.0919。

3h: 淡黃色固體,m.p.126.3～128.9 ℃,產率75%, 2/1dr;1H NMRδ: 1.64(s, 9H), 2.16～2.17(m, 1H), 2.69～2.72(m, 1H), 3.67(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.03～4.08(m, 1H), 4.94～4.98(m, 1H), 6.27～6.31(m, 1H), 6.79(s, 2H), 6.98～7.08(m, 3H), 7.26～7.37(m, 4H), 7.57～7.59(m, 2H);13C NMRδ: 28.0, 31.3, 42.0, 45.9, 52.0, 80.1, 85.1, 87.7, 112.2(d,JCF=23.5 Hz), 115.1, 115.3, 115.4(d,JCF=21.4 Hz), 118.7, 120.5, 124.1(d,JCF=23.8 Hz), 124.7, 127.3, 127.6, 128.2, 129.7, 136.8, 138.7, 148.1, 156.0, 157.7(d,JCF=243.0 Hz), 162.6(d,JCF=245.7 Hz), 176.3, 190.4, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N2O7F2Na{[M+Na]+}599.1600, found 599.1605。

Scheme 2

3i: 淡黃色固體,m.p.120.5～122.8 ℃,產率73%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.58(s, 9H), 2.03～2.10(m, 1H), 2.64～2.69(m, 1H), 3.58(d,J=12.0 Hz, 1H), 3.99～4.06(m, 1H), 4.89～4.95(m, 1H), 6.25～6.30(m, 1H), 6.87～6.92(m, 1H), 6.98(br s, 1H), 7.05～7.12(m, 4H), 7.34～7.41(m, 3H), 7.47～7.55(m, 1H), 7.88～7.90(m, 1H);13C NMRδ: 28.1, 31.5, 42.2, 47.4, 52.9, 80.0, 85.1, 87.7, 109.0 (d,JCF=25.1 Hz), 112.2 (d,JCF=23.2 Hz), 116.1 (d,JCF=22.5 Hz), 116.7, 118.3, 120.5, 122.8, 124.2 (d,JCF= 23.7 Hz), 127.3, 130.5, 130.6, 131.9, 134.6, 136.7, 148.2, 157.9(d,JCF=242.2 Hz), 159.3, 160.2(d,JCF=233.6 Hz), 176.7, 191.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N2O7F2Na{[M+Na]+}599.1600, found 599.1604。

2 結果與討論

2. 1 合成

在無催化劑條件下該反應不能發生，以3a化合物的合成為例，對堿性催化劑進行了篩選，結果列于表1。由表1可見，在催化劑DBU作用下，TLC檢測, 1 d內能反應完全，產率達到84%。篩選其他三級胺類催化劑(DABCO, Et3N和DMAP)，產率明顯降低。并有少量的副產物出現。繼續延長反應時間，產率未見明顯提高。經過核磁分析，副產物為沒有關環的中間體。

對底物通過擴展，該反應在DBU催化下，活性較高，在溶劑二氯甲烷室溫中反應, TLC檢測1 d基本能反應完全, 產率為72%～87%，dr值為4/1～2/1。

表1 反應條件的優化

2.2 反應機理

在本實驗和文獻報道基礎上[12-16]，推測該反應可能機理如Scheme 2所示:在有機堿DBU的催化下，氧化吲哚-色酮合成子1與硝基苯乙烯2發生Michael/Michael加成環化反應, 得目標產物色滿酮并環己烷螺環氧化吲哚類化合物3。

合成了9個未見文獻報道的新型色滿酮并環己烷螺環氧化吲哚類化合物3a～3i，產率72%～87%，dr值4/1～2/1。該類化合物含有連續5個立體中心，包括一個螺環季碳中心，可以為生物活性篩選提供化合物源。