新型六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環氧化吲哚類化合物的合成

汪軍鑫, 鞏 藝, 周 英, 劉雄利, 鄧國棟*

(1. 貴州大學 貴州省藥食同源植物資源開發工程技術研究中心，貴州 貴陽 550025; 2. 貴州中醫藥大學 藥學院，貴州 貴陽 550025)

根據新藥研發中的生物活性骨架拼接和骨架多樣化設計理念[1-2]，把兩個或多個具有生物活性骨架拼接成一個潛在生物活性的骨架多樣化結構分子, 在藥物化學中是極其重要的研究領域。六氫山酮素骨架在藥物分子和天然產物中普遍存在，如天然產物分子4-Dehydroxydiversinol， Diversonol和Desoxydiversonol中均有一個六氫山酮素骨架單元，該類化合物在解除病痛中起著重要作用[3-5]。雙螺環氧化吲哚廣泛存在于天然產物和合成藥物分子中[6-10]。含異噁唑基團化合物[11-15], 如Cloxacillin, Muscimol, Isoxicam和Leflunomide等，在生物制藥領域有極其重要的應用價值。因此，將六氫山酮素骨架拼接到基于異惡唑基團的雙螺環氧化吲哚骨架上，合成一系列具備潛在生物活性的六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環氧化吲哚類化合物，可以為生物活性篩選提供化合物基礎，對制藥行業具有重要的適用價值。

Scheme 1

本文以氧化吲哚-色酮合成子(1)與氧化吲哚3-烯烴硝基異噁唑(2)，在催化劑DABCO(1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷)催化下，在氯仿中于室溫下發生雙Michael加成環化反應(Scheme 1)，合成了7個新型的六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環氧化吲哚類化合物3a～3g，產率78%～92%，dr10/1～15/1, 其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，該化合物含有連續5個立體中心，一個雙螺環季碳氧化吲哚，可以為生物活性篩選提供化合物基礎。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3g的合成(以3a為例)

在反應管中依次加入氧化吲哚-色酮合成子1a58.7 mg(0.15 mmol)，氧化吲哚3-烯烴硝基異噁唑2a61.6 mg (0.20 mmol)[16]，催化劑DABCO·6H2O 0.33 mg(0.0015 mmol) 和氯仿2.0 mL，攪拌下于室溫反應3 d(TLC檢測)。經硅膠柱層析(洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1)純化得化合物3a96.1 mg。

用類似的方法合成3b～3g。

3a: 淡黃色固體,m.p.174.2～175.7 ℃,產率91%, 10/1dr;1H NMRδ: 1.09～1.12(m, 3H), 1.68(s, 9H), 2.18(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.41～2.45(m, 1H), 3.20～3.25(m, 1H), 3.44～3.48(m, 1H), 3.65～3.69(m, 1H), 4.16～4.22(m, 1H), 5.90～5.95(m, 1H), 6.22(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.27(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.77(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.84(d,J=4.0 Hz, 1H), 6.98～7.04(m, 2H), 7.12～7.16(m, 2H), 7.29～7.30(m, 1H), 7.40～7.44(m, 1H), 7.52(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.89～7.91(m, 1H);13C NMRδ: 11.5, 11.8, 21.0, 26.6, 28.1, 34.7, 41.2, 43.5, 50.7, 55.0, 75.8, 84.9, 107.7, 114.2, 117.8, 121.1, 121.8, 124.2, 124.3, 124.5, 124.7, 126.3, 127.1, 129.3, 130.1, 132.1, 135.8, 138.9, 139.4, 148.6, 155.1, 160.6, 169.6, 173.4, 175.3, 192.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C39H36N4O9Na{[M+Na]+}727.2374, found 727.2374。

3b: 淡黃色固體,m.p.169.5～171.5 ℃,產率81%, 11/1dr;1H NMRδ: 1.66(s, 9H), 2.39(s, 3H), 2.44～2.48(m, 1H), 3.12(s, 3H), 3.13～3.18(m, 1H), 4.15～4.23(m, 1H), 5.77～5.83(m, 1H), 6.33(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.49(d,J=8.8 Hz, 1H), 6.76(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.00～7.05(m, 2H), 7.14～7.18(m, 2H), 7.40～7.45(m, 1H), 7.56(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.87～7.90(m, 1H), 8.01～8.03(m, 1H), 8.23(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 26.4, 26.7, 28.0, 40.5, 43.3, 51.0, 54.9, 75.6, 86.1, 107.8, 114.8, 117.9, 119.8, 121.0, 123.4, 124.5, 125.3, 125.4, 127.2, 130.0, 136.1, 139.0, 148.5, 155.6, 160.3, 168.5, 174.4, 192.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C37H31N5O11Na{[M+Na]+}744.1912, found 744.1917。

3c: 淡黃色固體,m.p.168.2～170.0 ℃,產率92%, 12/1dr;1H NMRδ: 1.08～1.11(m, 3H), 1.66(s, 9H), 2.28(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.40～2.43(m, 1H), 3.12～3.19(m, 1H), 3.43～3.47(m, 1H), 3.66～3.72(m, 1H), 4.08～4.16(m, 1H), 5.79～5.85(m, 1H), 6.19(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.30～6.33(m, 1H), 6.64(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.72～6.77(m, 1H), 6.97～7.01(m, 1H), 7.09～7.16(m, 2H), 7.20～7.27(m, 2H), 7.54～7.56(m, 1H), 7.66(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 11.8, 20.5, 26.5, 28.1, 34.9, 41.0, 43.5, 50.9, 55.2, 75.7, 85.5, 108.8 (d,JCF=3.2 Hz), 112.3 (d,JCF=26.1 Hz), 114.4, 116.6 (d,JCF=23.4 Hz), 117.7, 120.7, 124.3, 124.5, 126.0, 126.2, 126.7, 129.6, 131.4, 137.0, 138.0, 138.1, 138.9, 148.5, 155.4, 158.6, 158.7 (d,JCF=242.5 Hz), 169.4, 173.4, 175.2, 192.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C39H35N4O9FNa{[M+Na]+}745.2280, found 745.2286。

3d: 淡黃色固體,m.p.191.3～192.5 ℃,產率89%, 15/1dr;1H NMRδ: 1.67(s, 9H), 2.28(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43～2.48(m, 1H), 3.13～3.20(m, 1H), 4.16～4.23(m, 1H), 5.87～5.93(m, 1H), 6.23(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.32(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.68(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.80～6.84(m, 1H), 6.92～6.96(m, 1H), 7.03～7.07(m, 1H), 7.11(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.19～7.25(m, 2H), 7.31～7.36(m, 2H), 7.39～7.43(m, 1H), 7.48～7.52(m, 2H), 7.57(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.66(s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 20.6, 26.5, 27.0, 28.2, 41.4, 43.6, 51.1, 55.4, 75.9, 85.1, 109.4, 117.7, 120.7, 123.1, 124.1, 124.5, 124.6, 126.3, 126.7, 126.8, 128.9, 129.7, 129.9, 130.1, 131.4, 133.4, 137.0, 139.2, 143.2, 155.6, 158.7, 169.9, 173.6, 175.4, 192.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C43H36N4O9Na{[M+Na]+}775.2374, found 775.2378。

3e: 淡黃色固體,m.p.169.5～171.0 ℃,產率78%, 13/1dr;1H NMRδ: 1.66(s, 9H), 2.28(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.43～2.47(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.14～3.19(m, 1H), 4.10～4.23(m, 1H), 5.70～5.78(m, 1H), 6.31(d,J= 10.8 Hz, 1H), 6.47(d,J=8.8 Hz, 1H), 6.73(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.00～7.03(m, 2H), 7.12～7.17(m, 2H), 7.36～7.41(m, 1H), 7.52(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.85～7.89(m, 1H), 8.00～8.01(m, 1H), 8.22(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 20.6, 26.4, 26.7, 28.0, 40.5, 43.3, 51.0, 54.9, 75.6, 86.0, 107.8, 114.8, 117.7, 119.6, 121.0, 123.1, 124.3, 125.2, 125.1, 127.2, 130.0, 136.0, 139.0, 148.1, 155.4, 160.1, 168.7, 174.4, 192.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C38H33N5O11Na{[M+Na]+}758.2069, found 758.2061。

3f: 淡黃色固體,m.p.200.4～201.2 ℃,產率79%, 15/1dr;1H NMRδ: 1.65(s, 9H), 2.38(s, 3H), 2.43～2.48(m, 1H), 3.07～3.16(m, 4H), 4.14～4.21(m, 1H), 5.75～5.81(m, 1H), 6.32(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.49(d,J=8.8 Hz, 1H), 6.74～6.77(m, 1H), 7.00～7.04(m, 1H), 7.12～7.18(m, 3H), 7.51～7.89(m, 2H), 8.01～8.04(m, 1H), 8.22(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 26.2, 26.7, 28.0, 40.4, 43.2, 50.9, 54.9, 75.9, 86.1, 107.9, 112.3(d,JCF=23.8 Hz), 114.9, 119.6(d,JCF=7.3 Hz), 119.8, 121.5, 123.3, 123.6(d,JCF=24.1 Hz), 124.6, 125.2, 125.3, 127.1, 130.1, 139.0, 143.4, 148.4, 155.6, 156.6, 157.6(d,JCF=223.6 Hz), 168.4, 174.4, 191.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C37H30N5O11FNa{[M+Na]+}762.1818, found 762.1823。

Scheme 2

3g: 淡黃色固體,m.p.219.5～221.0 ℃,產率90%, 10/1dr;1H NMRδ: 1.67(s, 9H), 2.40(s, 3H), 2.43～2.48(m, 1H), 3.14～3.20(m, 1H), 4.18～4.25(m, 1H), 5.89～5.96(m, 1H), 6.24(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.33(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.76～6.84(m, 2H), 6.93～6.97(m, 1H), 7.04～7.17(m, 4H), 7.19～7.24(m, 1H), 7.30～7.35(m, 2H), 7.40～7.44(m, 1H), 7.48～7.55(m, 3H), 7.57(d,J=8.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 11.7, 26.3, 28.2, 41.2, 43.5, 51.0, 55.4, 76.2, 85.2, 109.4, 114.7, 121.5, 123.2, 123.3, 123.8, 123.9, 124.5, 124.6, 126.1, 126.7, 128.9, 129.8, 130.0, 130.1, 133.3, 139.2, 143.2, 148.5, 155.6, 156.3, 156.8, 169.6, 173.5, 175.4, 191.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C42H33N4O9FNa{[M+Na]+}779.2124, found 779.2130。

2 結果與討論

2.1 合成

該反應在無催化劑條件下不能進行。以化合物3a的合成為例，對有機堿性催化劑進行篩選，結果見表1。由表1可見，在催化劑DABCO作用下，3 d能反應完全，產率達到91%。在其他三級胺類催化劑作用下(DBU, Et3N和DMAP)，延長反應時間到5 d，產率明顯降低，并伴有有少量的副產物產生。經核磁分析,副產物主要為沒有關環的反應中間體。

對底物通過擴展，該反應在DABCO催化下，活性較高，在溶劑氯仿中反應3 d基本能反應完全(TLC檢測), 產率為78%～92%，dr為10/1～15/1。但當R3為硝基時，底物溶解性變差，產率明顯降低(3b,3e和3f)。

表1 反應條件的優化

2.2 反應機理

在實驗結果和文獻報道基礎上[17-20]，推測該反應機理如Scheme 2所示。在有機堿DABCO的催化下，氧化吲哚-色酮合成子1與氧化吲哚3-烯烴硝基異噁唑2發生雙Michael加成環化反應, 得目標產物六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環氧化吲哚類化合物3。

合成了7個未見文獻報道的六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環氧化吲哚類化合物3a～3g，產率78%～92%，dr值10/1～15/1, 其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，該類化合物含有連續5個立體中心，一個雙螺環季碳氧化吲哚，可以為生物活性篩選提供化合物基礎。