問答式審評體系在藥品技術轉讓審評的應用探索

王曉英，陳佩毅，許慶銳，王爽，張一凡，林煥冰

(廣東省藥品監督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510080)

為有效合理地利用審評資源，提高仿制藥藥學審評的質量和效率，美國食品藥品監督管理局(FDA)仿制藥辦公室(The Office of Generic Drugs，OGD)針對簡單劑型、復雜劑型、窄治療窗的仿制藥，在質量源于設計理論指導下，設計并提出了問答式審評質量評價體系(question-based review，QbR)。QbR遵循了FDA的藥品生產質量管理規范(current Good Manufacture Practice，cGMP)[1]的基本概念和原則以及PAT(process analytical technology)的理念，用于仿制藥的藥學部分(chemistry,manufacturing and controls，CMC)的技術審評[2]，審評過程中重點關注藥品的關鍵質量屬性。QbR不僅能提高對仿制藥上市申請的審評質量及審評效率，還能引導仿制藥生產企業沿著正確的方向開展相關的研究工作，最終保證產品質量和療效，實現研究、評價及產品的多重效益。

為促進新藥研發成果轉化和生產技術合理流動，鼓勵藥品生產企業兼并重組，提高競爭力，激發市場活力，國家藥品監督管理局分別于2009年頒布了《藥品技術轉讓注冊管理規定》[3]和2013年頒布了《關于做好實施新修訂藥品生產質量管理規范過程中藥品技術轉讓有關事項的通知》[4]。近年來，隨著藥品供給側改革的深入，藥品生產技術轉移數量呈現逐年上升趨勢，而各省的藥品審評機構的審評資源已出現相對不足現象。如何加快藥品生產技術轉移品種上市的審評及批準，同時確保藥品生產技術轉移前后品種的同質同效性，已成為各省藥品審評機構所面臨的亟待解決的實際問題，因此有必要通過借鑒和吸取先進的管理理念和管理手段，改革原有的審評模式，探索創建一個有的放矢的風險藥品轉移技術評價體系，有效合理地利用審評資源，提高審評的質量和效率。

QbR是FDA為提高仿制藥上市申請的審評質量及審評效率，在質量源于設計理論指導下開發的新的審評模式。在FDA運用QbR在仿制藥的審評實踐獲得成功后，國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)也借鑒FDA開發的QbR審評模式，在質量源于設計理論指導下，針對糖鹽水類注射液開發了新的藥品技術評價體系，并獲得預期的效果。因此，借鑒QbR的審評模式，結合藥品技術轉讓審評的技術特點，探索QbR在藥品技術轉讓審評的應用，對解決藥品生產技術轉讓存在的實際問題具有重大意義，且對我國現有藥品審評制度改革提供新思路。

1 QbR開發背景

21世紀初，FDA提倡cGMP的核心目標是為了保證良好的藥品質量，并且更為重視實現這一目標的全過程。但FDA通過全面分析對比實施cGMP質量目標要求與原仿制藥審評工作之間的差距，意識到原實行的仿制藥審評工作模式無法滿足實施cGMP質量目標要求。例如，在原審評模式下，評價一個藥品的質量優劣，主要通過產品的終點檢驗來判定產品的質量和性能，很少關注如何設計一個有效和有效率的制造過程，以確保藥品的穩定良好質量[5]。然而，在cGMP實施過程中，藥品質量的概念是貫穿整個生產過程中的一種行為規范。因此，在原審評模式下一個質量完全合格的藥品，也未必是符合cGMP質量要求。因為它的生產過程中可能存在偏差，其潛在的風險是不能被檢驗報告所發現的。原審評模式忽略了產品檢驗質量標準與產品的生產工藝關鍵質量屬性相關性；同時也忽略了所申請產品的風險大小，減低審評資源的有效利用，即無論風險高低制劑均采用相同的方法和程序進行審評，且提出的要求往往帶有一定的強制性，導致低風險產品浪費過多審評資源，高風險產品占用的審評資源不足[1]。

與此同時，21世紀初，FDA仿制藥辦公室的評審工作量呈逐年快速增長的趨勢。OGD在2002年共收到361個ANDA。這個數字在2003年增加到449個，在2004年增加到563個[5]。而且隨著獲批仿制藥品數量增加，需要再次遞交變更申請的數量也隨之增加，這將進一步增加了FDA對每個產品的審評循環與審查輪數，增加了審評工作負荷，浪費了審評資源。因此，FDA 對仿制藥CMC審評模式進行改革，創建一個聚焦于藥品質量關鍵屬性的風險審評模式，即QbR。新的審評模式不僅為cGMP實施奠定了堅實的基礎，并且有效配置有限的審評資源，提高審評的質量和效率。

2 QbR在藥品技術轉讓審評的應用優勢

QbR審評模式聚焦于藥品質量的關鍵質量屬性評審，其鼓勵審評人員識別出保證產品質量所必須的關鍵標準和生產控制，并將對產品進行風險評估，設計并明確技術審評需要提出的重點問題及需要解決的問題，有效合理地利用審評資源[6]。QbR在藥品技術轉讓審評的審評應用，應基于質量源于設計的理念，通過建立固定化的QbR問題和格式，指導審評員提出正確的問題，提高審評員的判斷力，從而使他們能夠更好地識別出轉讓雙方在CMC信息中影響產品質量的缺陷；通過鼓勵申請人分享其藥品技術轉讓過程中的知識，如藥品技術轉移報告、技術轉移文件等，促進理解處方和生產工藝的因素如何影響藥品質量的機理，從而建立更具有相關性的質量標準和生產過程控制；通過納入風險評估環節，將法規監管與科學認知水平和制劑的復雜度相關聯，從而釋放緊缺的資源。

3 QbR在藥品技術轉讓審評的應用開發

OGD 在QbR的應用開發時遵循以下4個原則：①質量由設計、開發和生產構建而成，并通過測試確認；②基于風險評估方法可以最大限度地節省時間、精力和資源；③盡量保留原審評系統的最佳做法；④通過充分利用現有的科學和廣泛的咨詢，確保高質量的審評。因此，QbR在藥品技術轉讓審評的應用開發過程，也應遵循QbR開發的4個基本原則。首先要識別現有藥品技術轉讓的審評過程的核心問題，即如何保證受讓方能持續穩定生產出與轉讓方質量一致的產品。以這一核心問題為基礎，識別分析與此相關的審評各個關鍵方面。然后，對比分析審評核心問題與原審評體系存在的差距，分析原審評體系的最佳做法，揭示出未解決的關鍵科學問題。識別了關鍵問題后，采用基于風險的方法，確定哪些問題適合哪些產品。設計和起草QbR文件，經審核后，聽取審評員和申請人的意見，在試點評估前進行廣泛征求申請人和公眾意見。經培訓后，審評機構在部分品種中進行試點評估。最后經試點評估修正后，審評機構將全面實施。

4 QbR在藥品技術轉讓審評的應用的問題提綱

目前在仿制藥品上市申請的分類前提下，FDA 已經針對簡單劑型、復雜劑型、窄治療窗藥品制定了“審評提問問題提綱”[7],并且編制了口服速釋劑型[8]及緩釋膠囊[9]的質量綜述報告樣板和最終滅菌產品的質量綜述報告樣板。

現本文通過借鑒和吸取FDA制定“審評提問問題提綱”中的優點，結合現有我國藥品技術轉讓的法規和相關技術指導原則要求，制定藥品技術轉讓審評提問問題提綱(詳見表1和表2)，有利于有效地利用有限的審評資源，使審評審批規范化、標準化，并能為申請人提供申報指引，提高申請人的申報水平。

表1 原料藥藥品技術轉讓審評提問問題提綱

表2 制劑藥品技術轉讓審評提問問題提綱

5 結語

當前，我國醫藥產業快速發展，創新創業方興未艾，審評審批制度改革持續推進。但總體上看，我國醫藥產業科技創新支撐不夠，上市產品質量與國際先進水平存在差距。為促進醫藥產業結構調整和技術創新，提高產業競爭力，滿足公眾臨床需要，如何在充分了解美國等發達國家對藥品審評管理思路與技術要求的基礎上，探索出符合我國國情的藥品審評管理思路，已成為當前重要的研究方向。

FDA提出的仿制藥上市申請的QbR對我國在藥品審評管理理念上的更新及在管理手段、方法上的改進和完善，具有較大的參考意義，通過借鑒和吸取其中的優點和長處，可以提高我國的藥品監管質量與效率。