卡莫司汀植入治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤效果的Meta分析

柳少光，張冬志，張 可，周東春，魏曉東 (甘肅省人民醫(yī)院急診中心，甘肅 蘭州 730000)

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)是最常見的顱腦腫瘤，美國(guó)統(tǒng)計(jì)顯示GBM的5年生存率僅有13%，其傳統(tǒng)治療包括腫瘤切除術(shù)和放化療，但中位生存期僅有12～15個(gè)月。據(jù)報(bào)道傳統(tǒng)治療聯(lián)合卡莫司汀緩釋片(1,3-Bis[2-Chloroethyl]-1-Nitroso-urea, BCNU)植入切除腔隙能增加生存期，但目前對(duì)其療效還存在爭(zhēng)議，如De Bonis等發(fā)現(xiàn)BCNU植入不能改善GBM預(yù)后[1]。因此，本研究通過評(píng)價(jià)BCNU植入治療新診斷GBM的效果，為臨床醫(yī)師提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源：檢索PubMed、EMbase、Cochrane library等數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選新診斷的腦GBM切除術(shù)聯(lián)合BCNU植入對(duì)比不植入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials, RCTs)和隊(duì)列研究，從建庫(kù)至2016年8月。檢索詞glioma、Glioblastoma、Glioma*、Malignant、Carmustine、BCNU及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卡莫司汀。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：①納入標(biāo)準(zhǔn)：RCTs和隊(duì)列研究；新診斷的GBM；干預(yù)組傳統(tǒng)治療聯(lián)合BCNU植入，對(duì)照傳統(tǒng)治療即腫瘤切除術(shù)，高能粒子照射，放療45～60 Gy，替莫唑胺75～200 mg/(m2·d)，5 d/周期、化療5～6周期；結(jié)局指標(biāo)為中位生存期、1～2年生存率、顱內(nèi)壓增高等不良反應(yīng)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)不完整；統(tǒng)計(jì)方法錯(cuò)誤；重復(fù)報(bào)告。

1.3質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取：據(jù)Cochrane手冊(cè)5.1.0評(píng)價(jià)RCTs，紐卡斯?fàn)栦滋A規(guī)模(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)隊(duì)列研究，0～4分為低質(zhì)量，5～9分為高質(zhì)量。提取基本特征和結(jié)局指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：RevMan 5.3分析，連續(xù)型變量用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference, WMD)及95%可信區(qū)間(credible interval, CI)，二分類變量用優(yōu)勢(shì)比(odds ratio, OR)。若I2<50%則用固定效應(yīng)模型，否則用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1研究描述：納入4篇RCTs[2-5]和5篇隊(duì)列研究[6-10]，地點(diǎn)：德國(guó)[4-5]、美國(guó)[2,6,8,10]、芬蘭[3]、意大利[7]、法國(guó)[9]。共1 186例患者，發(fā)表在1995-2015年。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2質(zhì)量評(píng)價(jià)：RCTs用分層區(qū)組隨機(jī)和隨機(jī)序列[2-5]，均分配隱藏和包含盲法,隊(duì)列研究[6-10]均為高質(zhì)量(NOS評(píng)分：5～7分)。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1RCTs的Meta分析：3篇[3-5]報(bào)告了中位生存期共507例，3篇[3-5]報(bào)告了顱內(nèi)壓增高共507例。各研究間無(wú)異質(zhì)性(分別I2=45%，I2=30%)，故用固定效應(yīng)模型：相比對(duì)照組，GW組的中位生存期明顯延長(zhǎng)(P<0.01)，顱內(nèi)壓增高發(fā)生率升高(P<0.05)。而腦脊液漏、抽搐發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3.2隊(duì)列研究Meta分析：4篇[6-9]報(bào)道了中位生存期共317例，4篇[6,8-10]報(bào)告了1年生存率共326例。各研究間均無(wú)異質(zhì)性(I2=0%)，故用固定效應(yīng)模型：相比對(duì)照組，GW組的中位生存期、1年生存率明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；而兩年生存率、感染、疲勞、肺栓塞的發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 RCTs的Meta分析結(jié)果

注：GW：卡莫司汀植入組；MD：平均差；OR：優(yōu)勢(shì)比；CI：可信區(qū)間

表2 隊(duì)列研究的Meta分析結(jié)果

注：GW：卡莫司汀植入組；MD：平均差；OR：優(yōu)勢(shì)比；CI：可信區(qū)間

3 討論

對(duì)RCTs行Meta分析：與不植入BCNU相比，植入能顯著延長(zhǎng)新診斷GBM患者的中位生存期，除增加顱內(nèi)壓外，不增加腦脊液漏和抽搐等發(fā)生率。對(duì)隊(duì)列研究Meta分析：相比不植入BCNU，植入能明顯延長(zhǎng)新診斷GBM患者的中位生存期，提高1年生存率，而不增加感染、疲勞和肺栓塞等發(fā)生率。

有些研究的中位生存期和本篇相同，其機(jī)制可能是顱內(nèi)植入BCNU不受血腦屏障的影響，能在病灶部位穩(wěn)定的釋放藥物，從而有效殺傷殘留腫瘤細(xì)胞。但一些研究與筆者的結(jié)果不同，Xing等發(fā)現(xiàn)腫瘤切除術(shù)后BCNU植入不增加中位生存期[11]，De Bonis等發(fā)現(xiàn)GBM切除術(shù)聯(lián)合BCNU植入不改善生存期，反而會(huì)增加不良反應(yīng)[1]。不同的原因可能與納入的研究人群和研究方法不同有關(guān)。

本研究顯示傳統(tǒng)治療聯(lián)合BCNU植入能顯著延長(zhǎng)新診斷GBM患者的1年生存率高達(dá)64.5%，Chowdhary等發(fā)現(xiàn)植入BCNU的新診斷BGM患者的1年生存率高達(dá)67%[12]。以上都說(shuō)明傳統(tǒng)治療聯(lián)合BCNU植入效果更好。

本研究顯示BCNU植入除增加顱內(nèi)壓外不增加腦脊液漏、抽搐、感染、疲勞和肺栓塞等發(fā)生率，新診斷的GBM患者植入BCNU的不良反應(yīng)發(fā)生率目前還不統(tǒng)一。Bregy等發(fā)現(xiàn)BCNU可增加術(shù)后并發(fā)癥[13]，然而Salvati等發(fā)現(xiàn)BCNU安全可行[14]，本研究建議聯(lián)合BCNU植入需預(yù)防顱內(nèi)壓升高的發(fā)生。

優(yōu)勢(shì)和局限性：從多個(gè)臨床中心納入患者多達(dá)1186例，具有很好的代表性，然而本研究還存在一些局限性：①未檢索中英文以外的數(shù)據(jù)庫(kù)，可能造成選擇性偏倚；②納入研究數(shù)量不多，相關(guān)結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。

綜上所述，傳統(tǒng)治療聯(lián)合BCNU植入能顯著增加新診斷的GBM患者的中位生存期和1年生存率，而除顱內(nèi)壓增高外不增加其他不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，臨床醫(yī)師可考慮用來(lái)治療新診斷GBM，而且要觀察顱內(nèi)壓的變化。