低分子肝素聯合烏司他丁對膿毒癥患者炎性因子和NSE水平的影響

劉俊靈，樊雄輝，樊文浩 (武警廣東省總隊醫院重癥監護科，廣東 廣州 510507)

據報道全球每年約有3 150萬膿毒癥發病患者，該病病情發展迅速，可誘發膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征等，病死率高達28%～50%[1-2]。肝素是臨床上常用的抗凝藥物，對膿毒癥的病理生理過程的凝血活化起到有效抑制作用，也能減緩炎性反應的過度激活[3]。烏司他丁是一種廣譜酶抑制劑，通過穩定細胞膜和溶酶體膜，減少炎性因子、介質的分泌，減輕組織器官損傷，同時也可改善微循環、抑制氧自由基[4]。基于此，本研究選取2016年6月～2018年6月間我院收治的膿毒癥患者82例進行低分子肝素聯合烏司他丁治療，取得滿意效果。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年6月～2018年6月間在我院就診的膿毒癥患者82例。膿毒癥診斷符合《2012國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[5]標準；①感染指征：心率>90次/min，或大于不同年齡正常心率值2個標準差；發熱即深部體溫>38.3 ℃或低體溫<36.0 ℃；呼吸頻率>30次/min。②炎性反應生化指標：白細胞增多；血漿降鈣素原大于正常2個標準差；血漿C-反應蛋白大于正常2個標準差；血糖>7.7 mmol/L，無糖尿病史；血漿內毒素大于正常2個標準差。同時符合感染指標2項及以上+炎性反應生化指標1項及以上即可診斷。納入標準：①符合膿毒癥診斷條件；②20歲≤年齡≤60歲；③近1個月內未給予治療；④APACHEII評分≥12分；⑤取得患者知情，且自愿簽署同意書。排除標準：①伴有造血系統、心腦血管、肝、腎、等嚴重障礙；②嚴重過敏體質者；③伴有惡性腫瘤；④合并嚴重感染者；⑤配合治療性差者。參照數字表法將所有患者隨機分為對照組和觀察組均41例。對照組：男25例，女16例；年齡43～60歲，平均(55.25±6.83)歲；急性生理和慢性健康狀況評分(APACHEⅡ)[6]：(19.39±2.40)分；急性胰腺炎17例，肺部感染16例，創傷8例。觀察組：男28例，女13例；年齡44～62歲，平均(55.95±8.03)歲； APACHEⅡ評分：(19.49±2.87)分；原急性胰腺炎19例，肺部感染13例，創傷9例。兩組患者基本臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法：對照組：參見指南[5]采取常規治療措施；包括積極控制原發病，控制感染，糾正水電解質酸堿紊亂，營養、呼吸、循環對癥支持，適當鎮痛、皮質激素、控制血糖以及預防應激性潰瘍等。觀察組：在對照組治療基礎上給予低分子肝素(河北常山生化藥業股份有限公司，批準文號H20063909)，皮下注射，0.4～0.6 ml/次，2次/d；烏司他丁注射劑(廣東天普生物化學制藥有限公司，批準文號H19990134)，將30萬烏司他丁溶于0.9% NaCl溶液50 ml中靜脈滴注，3次/d。兩組連續治療1周。

1.3觀察指標：①兩組APACHEⅡ評分[6]：評價指標包括年齡、格拉斯評分、嚴重器官系統功能不全或免疫損害、生理指標，分數越高提示預后癥狀越差，在治療前及治療1周后各測評1次。②兩組Marshall評分[5]：評價指標包括肝功能(血膽紅素)、呼吸系統(PaO2/FiO2)、凝血系統(血小板計數)、腎功能(血肌酐)、心功能(心率×中心靜脈壓/平均動脈壓)、神經系統(Glasgow 評分，每項按5等級記分為0～4分，最高為24分，分數越高示癥狀越差)，在治療前及治療1周后各測評1次。③兩組血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、IL-8、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平：晨起抽取患者空腹狀態下的靜脈血約4 ml，3 000 r/min 離心約10 min，取血清存于-70 ℃冰箱，待測，在治療前及治療1周后應用酶聯免疫吸附(Elisa)法檢測。

1.4療效評判標準[7]：根據治療前后患者的腦電圖(EEG)變化進行療效評定。顯效：患者的EEG分級改善≥2級；有效：患者的EEG分級改善1級；無效：患者的EEG分級未見變化；惡化：患者的EEG分級降級≥1級。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1兩組APACHEⅡ和Marshall評分比較：治療1周后，兩組患者的APACHEⅡ和Marshall評分明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)。觀察組治療1周后 APACHEⅡ和Marshall評分顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組APACHEⅡ和Marshall評分比較

注：與治療前比較，①P<0.01；與對照組比較，②P<0.01

2.2兩組EEG療效比較：治療1周后，觀察組中EEG療效總有效率為80.49%，顯著高于對照組(58.54%)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組EEG療效比較[例(%)]

2.3兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8、NSE水平比較：治療1周后，兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8、NSE水平明顯減少，差異有統計學意義(P<0.01)。觀察組治療1周后血清TNF-α、IL-6、IL-8、NSE水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8、NSE水平比較

注：與治療前比較，①P<0.01；與對照組比較，②P<0.01

3 討論

膿毒癥的發病機制較為復雜，主要有炎性反應失控、免疫功能紊亂、凝血功能障礙，上述因素可使患者的血液呈高凝狀態，引起機體的微循環形成血栓，導致組織缺氧、器官功能障礙等[8]。凝血系統被激活又可加劇體內的炎性反應，促進組織因子合成、分泌，這個過程反復惡性循環，不斷消耗體內的抗凝物質，嚴重破壞凝血和抗凝間的平衡，最終導致人體的凝血機制發生嚴重紊亂，器官發生功能障礙和血流動力學障礙，進一步加重膿毒癥甚至發生膿毒性休克[9-10]。

低分子肝素是普通肝素經亞硝酸分解純化而成，能抵抗血栓和防止血液凝固，還有較弱的抗因子Ⅱα及較強抗Xα作用，可降低出血發生風險，由于低分子肝素抗血栓作用快速、持久，且半衰期明顯長于普通肝素，在臨床上被廣泛應用[11-12]。烏司他丁是一種由肝臟合成分泌、從人尿液中分離的由143個氨酸構成的廣譜蛋白酶抑制劑，可抑制多種蛋白酶如胰蛋白酶、糜蛋白酶等的活性以及溶酶體酶的分泌，穩定溶酶體膜，降低炎性因子釋放，清除氧自由基、減少趨化因子，改善組織微循環等，以維持機體的內環境穩定[13]。文獻報道，當人體受到外界各種刺激、感染以及發熱等時，尿液中烏司他丁的活性會增加，說明烏司他丁在一定程度上對外來刺激具有抵抗作用[13]。研究顯示，烏司他丁輔助治療膿毒癥，可明顯調控炎性因子水平，抑制炎性反應，緩解膿毒癥所致器官功能損傷[14]；同時可抑制血管內皮細胞表達黏附因子，改善血液黏滯度，保護肝、腎功能。

本研究結果顯示：觀察組治療1周后 APACHEⅡ和Marshall評分顯著低于對照組，提示低分子肝素聯合烏司他丁能夠有效促進膿毒癥患者病情的改善；觀察組中EEG療效總有效率(80.49%)顯著高于對照組，說明低分子肝素聯合烏司他丁治療膿毒癥的療效更佳。膿毒癥的炎性反應通過損傷腦血管內皮，使血腦屏障的通透性增加，引起腦組織缺血水腫以及神經元功能障礙等，能夠使神經遞質傳遞、微循環等發生病理性改變[15]。NSE以二聚體形式存在于神經細胞的胞漿內，在腦內的神經元被損害時NSE經血腦屏障釋放入外周血中，是臨床評價腦中神經元損傷的特異性標志物之一，膿毒癥患者血清NSE濃度是評價患者神經元細胞受損以及病情的有效指標[16]。本組結果顯示：治療1周后，觀察組患者血清中NSE含量顯著少于對照組，提示低分子肝素聯合烏司他丁對膿毒癥患者的腦神經細胞可能具有保護作用。

全身炎性反應是膿毒癥主要病理特征之一。TNF-α是膿毒癥發生、病情發展的主要調節炎性因子之一，其可作用于周圍組織引起多器官功能障礙，也能損傷腦部的血管內皮細胞，加劇腦部炎性反應[17]。TNF-α也是一種促炎介質，通過觸發炎性反應發揮“瀑布效應”，促進IL-6、IL-8等炎性因子的分泌，對臟器和組織產生免疫性炎性反應損傷[18]。本組結果顯示：觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-8水平顯著低于對照組，提示低分子肝素聯合烏司他丁可進一步抑制膿毒癥患者的炎性因子水平，改善炎性反應，從而發揮治療的作用。

綜上所述，在常規治療基礎上，低分子肝素聯合烏司他丁治療膿毒癥可改善患者的癥狀體征，提高臨床療效，抑制炎性因子TNF-α、IL-6、IL-8、NSE水平可能與其療效有關。