多發(fā)性骨髓瘤的細胞遺傳學與臨床特征關系

陳蘭花 周 沂 陳云飛 林志鴻*

（福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院急診醫(yī)學中心，福建 福州 350005）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為常見的血液系統(tǒng)腫瘤，是一種起源于漿細胞的惡性克隆性增生性疾病。MM具有較高的異質(zhì)性，不僅表現(xiàn)在臨床表現(xiàn)，而且在預后等方面也有很大的差別。目前，臨床研究的熱點為臨床分期系統(tǒng)和尋找MM最佳的預后因素。血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血肌酐（creatinine，Cr）、白蛋白（albumin，ALB）、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）等是公認的預后因素。隨著MM發(fā)病機制探討的深入，越來越多的研究表明其最重要的預后不良因素為細胞遺傳學異常，而傳統(tǒng)的預后因子已失去了原有的意義，目前已證實幾乎所有MM患者均存在細胞遺傳學的異常[1]。染色體不同其預后意義也不同，其中Hb、ALB、β2-MG等指標與預后關系密切。Salomon等[2]、黃河和李倩[3]學者研究發(fā)現(xiàn)t（4；14）（p16.3；q32）可能與β2-MG水平增高有關；13號染色體異常（C13As）可能有腫瘤中血管新生旺盛、血清中較低的M蛋白、年輕等臨床特征。del17p和gain 1q染色體異常的MM患者提示較差的PFS和OS，二者同時存在提示著更差的預后。本文對41例初治MM患者染色體異常情況進行研究，所有患者骨髓標本均經(jīng)熒光原位雜交技術（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測，旨在探討染色體異常和臨床特征的潛在關系，明確其在MM中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇41例初治MM患者，均為2019年6月至2020年1月在福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院院就診。其中男25例，女16例，年齡為42～83歲。

1.2 方法 收集41例患者外周血中的淋巴細胞絕對計數(shù)（absolute lymphocyte count，ALC）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、胱抑素（cystatin C，Cys C）、Hb、ALB、β2-MG、Cr、骨髓中原幼漿細胞比例、免疫電泳指標。

1.3 試劑 RB1、D13S319、1q21、P53探針均購自北京金菩嘉公司；熒光顯微鏡為日本Olympus公司BX51型熒光顯微鏡。

1.4 統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)處理采用SPSS25.0軟件。數(shù)據(jù)均用（）表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗，臨床特征與染色體異常的相關性采用Spearman相關分析。P＜0.05認為具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 FISH檢測結果 對41例MM患者的骨髓標本進行FISH檢測，其中30例患者檢出1種異常，占73.17%（30/41），11例患者存在2種以上的染色體異常，占26.83%（11/41）。13號染色體異常14例（其中包括3例D13S319及RB1共同缺失，1q21、D13S319及RB1三者異常的3例，僅合并1q21異常2例（8/14）），P53異常，即17號染色體異常5例，其中合并1q21異常2例，合并RB1異常1例；1號染色體異常，即1q21異常18例，其中合并13號染色體異常5例（D13S319異常者有1例，RB1異常1例、RB1和D13S319共同缺失3例），合并P53異常2例。

2.2 染色體異常與臨床指標的相關性 相關性分析結果顯示：13號染色體缺失（D13S319、RB1）陽性率與年齡、免疫類型、Hb、ALC、ALB、β2-MG、LDH、Cr、Cys C、骨髓原幼漿比例均不相關（P＞0.05）。17號染色體異常與β2-MG、LDH、Cr呈正相關（r=0.92，P=0.02；r=0.86，P=0.04；r=0.96，P=0.01）；1q21擴增陽性率與白蛋白呈負相關（r=-0.56，P=0.04）。見表1。

表1 各染色體異常與各個指標相關性

3 討 論

MM是一種高度特質(zhì)性的漿細胞惡性腫瘤，患者的預后生存差異較大，其約占血液腫瘤的10%。多數(shù)MM患者存在易位、缺失或擴增等染色體異常現(xiàn)象，細胞遺傳學異常是MM預后分層的基礎。

染色體異常目前被認為是MM患者最重要的預后因子，通過FISH技術檢測MM患者染色體，進一步了解MM的發(fā)病機制，為診治提供理論依據(jù)。本研究中運用RB1、D13S319、1q21、p53 4種基因探針，分別對41例初診MM患者骨髓標本進行檢測，結果顯示73.17%（30/41）初診患者中檢測出1種遺傳學異常，≥2種的染色體異常為26.83%（11/41），發(fā)生率略低于先前研究[4-5]，與本研究未使用IgH探針以致IgH基因陽性患者未檢測出所致。1號染色體擴增（1q21）、13號染色體缺失（RB1、D13S319）、17染色體缺失（P53）、的檢出率分別為43.90%（18/41）、34.15%（14/41）、12.20%（5/41）。一般情況下13號染色體異常（C13As）主要指13號染色體的缺失。有文獻顯示[6-9]，其發(fā)生率為33%～35%。本組研究中，共有14例患者存在13號染色體異常，約占35%，發(fā)生率與Neeraj等[6-9]報道相符。但也有部分文獻報道[10]，13號染色體缺失與骨髓原幼漿比例、免疫類型、年齡、LDH、β2-MG、Cr等指標均未檢出相關性，另外還發(fā)現(xiàn)13號染色體缺失的發(fā)生概率為50%左右；17號染色體異常組，與β2-MG、LDH、Cr呈正相關（r=0.92，P=0.02；r=0.86，P=0.04；r=0.96，P=0.01）；1q21擴增陽性率與白蛋白呈負相關（r=-0.56，P=0.04）。與Nadine等[7]報道不大一致，發(fā)現(xiàn)17號染色體缺失與β2-MG、LDH、Cr等均不相關。這可能是由于本研究17號染色體異常樣本量少，僅5例患者，以及種族差異所致。

綜上所述，染色體異常已被認為是影響MM預后最重要的因素。本研究證實不同染色體與相關的指標（免疫類型、年齡、骨髓原幼漿細胞比例等）有一定的相關性。染色體異常與傳統(tǒng)預后因子的關系有待進一步研究，以便改善患者預后，提高其生存質(zhì)量，并建立以細胞遺傳學異常為基礎的最佳的預后系統(tǒng)，指導臨床治療。