托珠單抗與糖皮質激素治療類風濕關節炎的臨床效果對比分析

李寧寧 戴冰冰* 雷 蕾 張 昊 田 麗 滕小銘

（大連市中心醫院風濕免疫科，遼寧 大連 116033）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是以滑膜炎癥和增殖，產生RF和抗CCP等抗體、發生軟骨和骨破壞、系統損害為特征的一種疾病。RA在我國的發病率約為0.42%，通常呈慢性和進行性骨侵蝕，若得不到及時有效控制，則約有70%在患病1年內發生不可逆性關節破壞[1]。臨床研究顯示，RA慢性炎癥繼發于腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素-6（IL-6）、IL-17等促炎因子[2-4]，學者推斷，阻斷TNF-α和IL-6可為RA治療提供新靶點。重組人源化IL-6受體單克隆抗體，即托珠單抗（tocilizumab，TCZ）是目前臨床使用較廣泛的IL-6受體蛋白，其通過與可溶性及膜性IL-6受體發生特異性結合，阻斷信號傳導，抑制IL-6活性。有研究表明，TCZ對于傳統DMARDs治療無效和其他生物制劑治療效果不佳的RA具有良好的治療效果[5]。本研究旨在研究托珠單抗治療RA的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年11月至2017年7月大連市中心醫院風濕免疫科住院的RA患者33例為研究對象。所有患者均符合2009年ACR/EULAR RA分類標準[6]。①關節受累：0分=1個中大關節；1分=2～10個中大關節；2分=1～3個小關節；3分=4～10個小關節；≥10個小關節5分。②血清學：0分=RF和抗CCP抗體均陰性；2分=RF或（和）抗CCP抗體均低滴度陽性；3分=RF和抗CCP抗體均高滴度陽性。③病程：＜6周0分，≥6周1分。④炎癥：CRP和ESR均正常0分；CRP（或）和ESR升高1分，≥6分確診RA。納入標準：年齡18～65歲；符合RA分類標準；均應用DMARDs，且隨訪資料完整；愿意接受此研究。排除標準：合并急、慢性活動性感染者；肝、腎功能嚴重受損者；合并心、腦、肺及嚴重血液疾病者；妊娠期哺乳期婦女；過敏體質。根據用藥將33例患者分為TCZ組及GC組。TCZ組14例，GC組19例，觀察隨訪期間病情緩解情況及臨床安全性。兩組患者男/女、年齡、病程、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、IL-6水平間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 TCZ組 在治療前0周及治療4、8周分別予TCZ 8 mg/kg（羅氏，每支80 mg，批號：B1011B05）靜脈滴注；同時口服甲氨蝶呤（MTX，上海醫藥集團有限公司，每片2.5 mg）每周10 mg。患者持續用藥8周，隨訪4周。

1.2.2 GC組 依據病情使用一定劑量潑尼松片，起初0.5～1.0 mg/（kg·d），病情穩定后2周，依據病情活動性，開始逐漸減停激素；同時口服MTX每周10 mg。患者持續用藥8周，隨訪4周。

1.3 觀察指標 ①測定兩組0周、4周、12周ESR、CRP、IL-6水平變化。測定方法：ESR（北京匯佳美康生物科技有限公司，型號SD-100），CRP（免疫比濁法），IL-6（ELISA法），CRP、IL-6試劑盒（上海康朗生物科技有限公司）。②分別采用DAS28評分、簡化疾病活動性評分（simplified disease activity index，SDAI）對兩組0周、4周、12周關節活動、病情緩解情況進行評估。①DAS28評分選擇28個關節記分，DAS28＞5.1高度活動；3.2≤DAS28＜5.1中度活動；2.6≤DAS28＜3.2低度活動；＜2.6 病情緩解；②SDAI：≤3.3病情緩解。③隨訪期間，觀察兩組不良事件發生情況。

1.4 療效評價 評價治療12周，兩組中達到ACR RA療效緩解20（ACR20）比例：即腫脹及觸痛改善的關節數目達20%，且下列5個參數（醫師及患者整體評估、關節功能喪失程度、患者對疼痛程度評估及ESR、CRP）中3個改善達20%。

1.5 統計方法 選擇SPSS 18.0軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，符合正態分布的數據兩組間比較采用重復測量方差分析，組內不同時期數據行單因素方差分析；計數資料描述采用百分比表示，組間比較采用Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療12周達到ACR20者比例對比 TCZ組比例78.57（11/14），GC組36.84%。Fisher精確檢驗，差異具有統計學意義（P=0.033）。

2.2 兩組ESR、CRP、IL-6水平比較 重復測量方差分析，ESR、CRP、IL-6在分組和時間因素之間存在交互作用，即TCZ組顯著低于GC組（均P=0.000），ESR、CRP、IL-6均隨治療時間延長而顯著下降（P=0.000、0.013、000），且TCZ組顯著低于GC組。單因素方差分析，兩組ESR和CRP水平在0周、4周、12周間差異均存在統計學意義，治療4周顯著低于治療前，治療12周顯著低于4周（均P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組DAS28、SDAI評分比較 重復測量方差分析，DAS28、SDAI在分組和時間因素之間存在交互作用（P=0.005、0.000），且DAS28、SDAI均隨著治療時間延長而顯著下降（P=0.003、0.000），且TCZ組顯著低于GC組。單因素方差分析，兩組DAS28、SDAI在0周、4周、12周間差異均存在統計學意義，治療4周顯著低于治療前，治療12周顯著低于4周（均P＜0.05）。見表3。

表1 兩組臨床基線資料比較

表2 兩組不同時期ESR、CRP、IL-6水平變化比較（）

表2 兩組不同時期ESR、CRP、IL-6水平變化比較（）

注：與0周比，aP＜0.05；與4周比，bP＜0.05。

表3 兩組不同時期DAS28、SDAI評分變化比較（分，）

注：與0周比，aP＜0.05；與4周比，bP＜0.05。

2.4 兩組不良事件對比 TCZ組未發生不良事件；GC組骨質疏松2例，滿月臉1例，感染1例，不良事件發生率21.05%。Fisher精確分析，兩組間差異無統計學意義（P=0.119）。

3 討 論

RA病程遷延及病情高活動性可進一步加劇骨破壞。目前，RA發病機制并無定論，多數學者認為炎性因子是導致其發病的主要因素之一。因此，可通過控制機體炎性反應阻止病情惡化，從而治療RA。GC屬于強大的抗感染藥物，其在RA治療中具有顯著成效。但長時間使用，會發生骨量流失、感染等不良反應[7]。IL-6為機體重要的促炎因子，其在RA患者血液及關節滑液中均呈高表達，可促進T細胞活化、B細胞增殖和免疫球蛋白分泌，在RA免疫系統活化、關節損傷中發揮重要功效[8]。因此，其過度表達會誘發RA的發生。由此，人源化抗IL-6受體單克隆抗體，成為RA一個新型治療靶點應運而生。

TCZ可以與IL-6受體結合，從而阻止IL-6與其結合，阻斷其生物學作用。本研究發現，兩組ESR、CRP、IL-6水平及DAS28、SDAI評分均隨著治療及觀察時間延長而顯著下降（P＜0.05），表明TCZ及GC均能在短時間內迅速改善活動性RA的臨床癥狀，抑制機體炎性反應，促進關節功能恢復，該結果與以往報道[9-28]結論相吻合。兩組間比較顯示，TCZ組中達到ACR20者比例顯著優于GC組，ESR、CRP、IL-6水平及DAS28、SDAI評分顯著低于GC組，表明TCZ臨床效果更優。TCZ組無不良事件發生，而GC組出現骨質疏松2例，滿月臉1例，感染1例，GC組不良事件發生率高于TCZ組，但組間差異無統計學意義，表明二者的安全性相當。

綜上，相對于長期應用GC，應用TCZ能在短時間內迅速改善活動性RA的臨床癥狀，抑制機體炎性反應，且安全性良好。由于本試驗為單中心試驗，樣本量較少，未進行更長期的隨訪，有待于以后擴大樣本、延長隨訪期限繼續觀察。