達格列凈在老年射血分數下降性心力衰竭合并2型糖尿病患者中的臨床價值

李先芳 林 璋

（福建省老年醫院心血管內科，福建 福州 350001）

心臟結構變化或者功能障礙會導致心室充盈或射血能力受損，進而促使慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的發生[1]。在我國，CHF發病率高達1.3%[2]，而且預后較差，5年生存率較低。隨著老齡化社會的來臨，CHF發病率及病死率將逐年升高，已經成為醫療難題。2016年歐洲心臟病學會指南（European Society of Cardiology，ESC）根據左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）水平，將CHF分為射血分數下降性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分數中間值心力衰竭和射血分數保留性心力衰竭[3]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）會導致原發性心肌損害和缺血性心肌損害，會促進CHF的發生和進展，所以T2DM患者CHF的發病率顯著高于非糖尿病患者[4]。達格列凈是一種新型的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑，主要功效為降糖作用。近年來研究證實，達格列凈不僅可以降低血糖，還可以改善冠心病和心力衰竭等患者的心功能[5]。研究表明達格列凈可顯著降低糖尿病患者的心力衰竭住院率相對風險[6]。本研究選取以老年HFrEF合并T2DM患者為研究對象，應用達格列凈進行藥物治療，探索其在治療老年HFrEF合并T2DM患者的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月至2020年7月在我院診斷為HFrEF的102例老齡合并T2DM患者作為研究對象，其中HFrEF的基礎病因構成為缺血性心臟病63例（62%），擴張型心肌病16例（16%），高血壓性心臟病23例（22%）。采用隨機數字表法將入組患者分為試驗組（n=52）和對照組（n=50）。納入標準：①年齡≥65歲且伴有T2DM患者的HFrEF患者；②目前未接受HFrEF標準規范治療。排除標準：①急性心力衰竭；②估測的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGRF）＜45 mL/（min·1.73 m2）；③糖尿病急性并發癥患者；④嚴重心臟瓣膜病、心律失常或心包疾病患者；⑤癌癥相關患者；⑥先天性心臟病；⑦資料不全患者；⑧不同意入組和不配合患者。本次研究所有入組患者均簽署知情同意書，并經院醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法 兩組均給予標準規范心力衰竭治療方案，即若無禁忌證，均給予神經內分泌抑制劑藥物，包括血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑等藥物治療，其他治療根據患者實際情況給予利尿、降壓、抗血小板聚集和降糖等治療。降糖方案根據患者血糖情況使用適量的二甲雙胍、糖苷酶抑制劑、DPP4抑制劑及胰島素等。試驗組在此基礎上口服達格列凈（阿斯利康公司，國藥準字J20170039），每次5 mg，每日1次。治療過程中第1個月每2周復查腎功和電解質，后期每月復查腎功和電解質。關注藥物不良反應，主要包括腎功能受損、尿路感染、生殖器真菌感染和低血壓、低血糖等。第12周試驗結束，行心力衰竭相關指標、血糖生化指標和心臟彩超檢測。治療過程中出現下述情況之一則退出研究：①治療過程中出現腎功能不全或出現其他不良反應無法耐受患者；②依從性較低的患者；③因客觀原因導致無法配合治療的患者；④隨訪丟失而導致資料不全者。

1.3 觀察指標 ①兩組治療前后心力衰竭指標如氨基末端腦鈉尿肽（N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP）和6 min步行距離（6 minute walking distance,6MWD）。②兩組治療前后糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）和eGFR。③兩組治療前后心臟彩超主要參數，包括左室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVDd）、左室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic diameter，LVSd）和LVEF。由專業心臟彩超醫師進行操作并測量LVDd、LVSd和LVEF等參數。④藥物不良反應觀察，觀察試驗組藥物相關的不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0軟件分析數據，計量資料用（）表示，t檢驗方法進行統計學分析；計數資料采用率（%）表示，采用χ2檢驗進行統計學分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料的比較 兩組基線資料比較分析，發現兩組患者在性別比例、平均年齡、身體質量指數（body mass index，BMI）、平均心率、收縮壓、舒張壓、LDL-C、HbA1c和eGFR差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料的比較

2.2 兩組血清NT-proBNP、6MWD、HbA1c和eGFR水平的比較 治療前NT-proBNP、6MWD、HbA1c和eGFR水平在兩組患者的比較均無明顯差異（P＞0.05）。治療后，試驗組患者NT-proBNP、HbA1c水平均較對照組低（均P＜0.05），而6MWD水平顯著較對照組高（P＜0.05）；而eGFR水平在兩組之間無顯著差異（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組LVDd、LVSd和LVEF的比較 心臟彩超結果顯示，治療前LVDd、LVSd和LVEF在兩組之間無明顯差異。經治療后，兩組患者LVDd和LVSd較基線水平均顯著降低，而LVEF顯著提高（均P＜0.05）；且試驗組LVDd、LVSd水平顯著低于對照組，LVEF水平顯著高于對照組（均P＜0.05）。見表3。

表2 兩組血清NT-proBNP、6MWD、HbA1c和eGFR水平的比較（）

表2 兩組血清NT-proBNP、6MWD、HbA1c和eGFR水平的比較（）

注：NT-proBNP：氨基末端腦鈉尿肽；6MWD：6 min步行距離；HbA1c：糖化血紅蛋白；eGFR：估測的腎小球濾過率；a與同組治療前相比，P＜0.05。

表3 兩組治療前后LVDd、LVSd、LVEF的比較（）

表3 兩組治療前后LVDd、LVSd、LVEF的比較（）

注：LVDd：左室舒張末期內徑；LVSd：左室收縮末期內徑；LVEF：左室射血分數；與同組治療前相比，aP＜0.05。

2.4 藥物不良反應觀察 試驗組和對照組治療12周期間，進行定期門診隨訪，定期檢查腎功能和電解質，同時監測患者血壓、血糖和心電圖等相關指標。試驗組治療期間有4例患者出現低血糖反應，均屬于聯合胰島素治療患者，根據臨床實際情況，調整胰島素劑量，血糖回升，低血糖反應不再出現。對照組患者治療期間均無低血糖反應。試驗組和對照組患者均無出現腎功能受損、低血壓、尿路感染和生殖器真菌感染等藥物相關不良反應，表明達格列凈在治療高齡合并T2DM的HFrEF患者具有較好的安全性。

3 討 論

高齡合并T2DM的HFrEF患者由于在治療過程中，容易并發藥物不良反應，患者用藥依從性較低，使其難以獲得穩定的臨床治療效果。達格列凈除降糖作用外，還具有促進尿鈉排泄、減輕體質量和水鈉潴留、抗炎、拮抗交感系統等作用，對心腎具有明顯的保護作用[7]。研究表明，達格列凈可以明顯減少心力衰竭惡化的復合終點，尤其是對于HFrEF的心力衰竭患者，達格列凈具有明顯的改善心功能作用[8]。本研究進一步證實了達格列凈對合并T2DM的老年HFrEF人群具有保護作用。

NT-proBNP 是腦鈉肽前體產物，可以作為心力衰竭的獨立預后指標，其表達水平高低與心力衰竭的不良事件及再住院率呈明顯正相關[9-10]。本研究結果表明，達格列凈聯合心力衰竭基礎藥物治療合并T2DM的HFrEF患者12周后，患者的心力衰竭標志物NT-proBNP顯著低于對照組，表明達格列凈可以使老年合并有T2DM的HFrEF患者在心力衰竭常規藥物治療的基礎上進一步受益，改善患者心力衰竭的癥狀。試驗組6MWT距離與對照組相比，顯著提高，進一步驗證了在治療老年合并有T2DM的HFrEF患者上，達格列凈聯合心力衰竭常規藥物治療比單獨心力衰竭常規藥物治療更有效。此外，本研究結果還表明達格列凈聯合心力衰竭基礎藥物治療12周后對老年合并有T2DM的HFrEF患者的血糖生化指標和心功能參數均都具有改善趨勢，表明達格列凈除具有降血糖作用外，還可以改善心功能，提高活動耐量。本次試驗中，雖然有4例低血糖現象，但是經調整胰島素劑量后均無再發生，所以考慮低血糖現象可能與胰島素藥物使用相關，表明達格列凈治療，具有良好的安全性。上述結果與達格列凈在其他類型心力衰竭的治療類似[11-12]。

本研究在標準規范的心力衰竭治療方案基礎上加用達格列凈降糖藥物治療合并T2DM的老年HFrEF患者，結果顯示試驗組治療后較對照組LVDd、LVSd顯著下降，LVEF顯著提高。這表明達格列凈可以改善左室重構，提高心功能。心肌重構是CHF發生發展的基本機制之一，心肌收縮蛋白表達存在異常可能導致結構性心肌重塑和CHF的發生[13]。另有文獻表明，CHF中伴隨著很低但是非正常水平的心肌細胞凋亡[14]。達格列凈可以改善心肌細胞重構，從而起到保護心臟的作用。張艷等[14]發現在心肌纖維化損傷小鼠模型中，達格列凈可以緩解心肌細胞炎癥，改善因高脂喂養而引起的心肌纖維化重構和心功能損傷。在腹主動脈縮窄小鼠模型中，達格列凈可以抑制心肌纖維化和心肌細胞凋亡，從而達到心臟保護作用[15-16]。而臨床研究表明達格列凈可降低核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3/凋亡相關微粒蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3/apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，NLRP3/ASC）炎性體的激活，從而預防T2DM小鼠糖尿病性心肌病的發展[17]。

達格列凈不僅能夠有效降糖，而且能夠抑制心室重構，從而改善HFrEF患者心功能。這些結果表明達格列凈對于治療合并T2DM的老年HFrEF患者具有較好的療效，值得臨床上推廣。但本研究仍有些局限性，如患者隨訪時間較短，導致缺少心血管終點事件的觀察；樣本量較少及樣本來源于單中心，達格列凈如何改善心力衰竭癥狀的具體機制還需要基礎試驗進行進一步探索。