非全量阿替普酶靜脈溶栓對患者90天功能預后的影響

rt-PA靜脈溶栓被證實為溶栓最有效的三大治療手段之一，rt-PA靜脈溶栓增加了早期血管再通的比例，也極大地增加了良好結局及獨立生活患者的比例，各國指南均將rt-PA靜脈溶栓作為早期腦梗死治療的標準方案，而0.9mg/kg標準劑量也得到了各國指南的一致推薦[1]。但在臨床實踐中，由于各種原因，部分患者在接受rt-PA靜脈溶栓時藥物劑量常低于0.9mg/kg。為此，本研究回顧性分析全量與非全量rt-PA靜脈溶栓患者90天實際功能預后，以了解非全量rt-PA對靜脈溶栓患者90天功能預后的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月～2018年12月在我院神經內科接受rt-PA靜脈溶栓治療的超急性腦梗死患者共160例，腦梗死的診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》公布的標準。rt-PA靜脈溶栓治療的入組標準及排除標準參照美國缺血性腦卒中早期處理指南的方案執行[1]。男108例，女52例，年 齡30～84歲，平 均（60.86±11.19）歲。其中89例患者接受0.9mg/kg的標準劑量rt-PA靜脈溶栓，設為全量組，男53例，女36例，平均年齡（61.43±11.14）歲；71例患者接受小于0.9mg/kg的標準劑量rt-PA靜脈溶栓，設為非全量組，男55例，女16例，平均年齡（60.14±11.30）歲。兩組性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、心房纖顫、吸煙、飲酒、患者的比例以及患者體重在兩組間差異無統計學意義（P>0.05），患者基線NIHSS評分及mRS評分在兩組間差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組不同劑量靜脈溶栓基線資料比較[n（%）]

1.2 判定標準 rt-PA劑量按照標準劑量0.9mg/kg應用時定義為全量，低于0.9mg/kg劑量時為非全量；顱內出血包括腦實質出血、腦室出血、蛛網膜下腔出血等，牙齦出血、穿刺部位出血、舌部出血、鼻出血等定義為顱外出血；靜脈溶栓后接受動脈橋接治療或各種原因未再繼續治療等[2]，均排除入組。入院時基線神經功能采用NIHSS和mRS[3]評分評價，90天時神經功能評價采用mRS[3]評價。

1.3 統計學方法 本研究采用SPSS 16.0軟件行統計分析，定性資料采用百分比表示，組間比較用χ2檢驗；定量資料先行正態性檢驗，非正態性分布資料予中位數描述，正態分布定量資料以±s表示，并分別采用秩和檢驗或t檢驗；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

全量組90天mRS評分中位數為0分，非全量組90天mRS評分中位數為1分，秩和檢驗提示兩組間mRs評分有統計學差異（P=0.006）；進一步計算兩組患者90天mRS分別為0分、1分、2分、3分患者比例，統計分析發現P分別為：0.008、0.284、0.463、0.124，提示在改善患者90天功能預后方面，非全量組效果顯著差于全量組，尤其是mRS評分為0或1分等功能良好的患者比例。兩組患者在總的出血事件或顱內、顱外出血事件上，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組不同劑量靜脈溶栓患者出血事件和90天功能結局比較[n（%）]

3 討論

rt-PA靜脈溶栓劑量的選擇來自于NINDS研究及前期的探索研究，在后續的研究及溶栓指南中，均采用0.9mg/kg的標準劑量。但非全量rt-PA靜脈溶栓在實際臨床應用中并不少見，在亞洲人群中尤為突出，部分研究統計顯示非全量rt-PA靜脈溶栓患者比例高達30%[4]。最早來自日本的單臂研究顯示：急性梗死3h內，采用0.6mg /kg靜脈溶栓，采用NINDS研究作為對照組，安全性和有效性與標準劑量相似[4]；安全監測顯示：源于日本人群0.6mg/kg劑量的靜脈溶栓與北美和歐盟人群相比有相似的安全性和有效性，可以作為常規推薦[5]。

在一項主要涉及亞洲人群（中國患者占40%）的急性缺血性中風患者的對照研究，采用死亡和殘障作為主要終點，癥狀性出血作為次要終點，通過非劣性比較，顯示了低劑量rt-PA對標準劑量rt-PA在90天的殘疾和死亡的非劣效性，同時發現低劑量rt-PA明顯減少癥狀性的腦出血風險[6]；部分研究推薦在高出血風險的東亞人群中應用0.6mg/kg劑量靜脈溶栓[7]。但是2018年一項綜述表明：低劑量靜脈溶栓并不意味著低的獨立或聯合的死亡、殘障、癥狀性出血轉化的風險[8]。因此即使是亞洲人群，在安全性和有效性方面，與標準劑量相比現有的證據表明：目前全面支持較低劑量rt-PA靜脈溶栓的證據尚不充分。本研究納入的兩組病例在安全性上并無差異，但有效性上標準劑量組在90天功能預后方面更有優勢，相較以往研究略有不同[1]，考慮與患者基線NIHSS評分較低、實際應用的rt-PA劑量大于0.6mg/kg等因素有關。

目前在臨床實踐中，選擇非全量rt-PA靜脈溶栓的考量是基于患者不同因素做出的決定，其中劑量的上限為固定值。對于體重大于100kg的患者采取固定的劑量上限值，實際rt-PA的劑量偏低，有研究表明：與體重小于100kg的患者比較，固定劑量并不會導致其主要神經功能改善（NIHSS改善8分以上或24h后NIHSS評分為0）的溶栓成功率降低；同樣，功能結果在調整基線變量后各組間無差異。考慮到SICH在體重大于100kg患者比例較高時，支持目前rt-PA的最高劑量限制的實踐[9]。基于3個RCT研究（NINDS、IMS-III、ALIAS parts 1 and 2）的綜述也支持上述觀點：體重大于100kg的患者的固定劑量與小于100kg的計算劑量相比，并沒有減少預后良好患者的比例，因此支持目前指南推薦[10]。

其他影響患者劑量選擇的因素包括：輕型卒中、相對禁忌證、出血轉化風險、醒后卒中等。目前研究顯示輕型卒中非全量rt-PA靜脈溶栓與標準劑量rt-PA靜脈溶栓有效性與安全性相似，但能節約費用[11]；在伴有相對禁忌證的患者中，小劑量靜脈溶栓的安全性和有效性是有保障的[12]；出血轉化風險較高也是選擇非全量rt-PA靜脈溶栓的一個常見原因，研究顯示：與標準劑量相比，非全量rt-PA靜脈溶栓并不減少高出血患者癥狀性出血風險，并且伴有不良結局比例較高[13]；盡管醒后卒中患者標準劑量的靜脈溶栓是有效的，但是非全量rt-PA靜脈溶栓在有效性結局、影像結果及安全性結局上并不優于對照組。

綜上所述，非全量rt-PA靜脈溶栓在90天時的安全性上不差于標準劑量，但改善患者90天良好功能預后方面顯著差于標準劑量，在臨床實踐中，還是推薦全量rt-PA靜脈溶栓。作為回顧性研究，本研究基線神經功能評分、體重劑量等尚不統一，證據級別有限，還需大樣本的隨機對照研究進一步驗證。