阿托伐他汀聯(lián)合雄激素阻斷對晚期前列腺癌術(shù)后患者血清PSA、VEGF、MMP-9及血脂水平的影響

徐磊，車憲平，古軍，陳化磊，胡鑫明，周世英

前列腺癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤疾病，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)僅次于肺癌，多發(fā)于老年群體[1]。患者早期臨床癥狀不明顯且變化較大，因此不易診斷，當確診時，多數(shù)患者已處于中晚期，錯過了根治的最佳時機[2]。目前，臨床上對于晚期前列腺癌患者主要采用經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療來控制腫瘤細胞的分化與增殖，達到延長患者生存期的目的[3]。而老年人由于其自身機體功能的下降，多數(shù)患者對手術(shù)治療不耐受，常規(guī)治療方案的治療效果并不理想。有研究顯示[4]，脂代謝水平與腫瘤細胞的進展情況息息相關(guān)。為進一步觀察阿托伐他汀聯(lián)合雄激素阻斷治療對晚期前列腺癌患者前列腺特異性抗原(PSA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及血脂水平的影響情況，選取60例晚期前列腺癌患者進行觀察， 報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1—12月海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院泌尿外科一區(qū)治療晚期前列腺癌患者60例，均先行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(TURP)，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為2組，每組30例。對照組年齡52～72(59.25±2.23)歲；病程3～8(4.47±0.57)年；臨床分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期18例；誘因：遺傳因素13例，性活動過多5例，其他因素12例；合并骨痛9例，尿失禁7例，腸梗阻3例，浸潤其他部位11例。觀察組年齡53～73(59.47±2.18)歲；病程3～8(4.52±0.53)年；臨床分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期19例；誘因：遺傳因素12例，性活動過多6例，其他因素12例；合并骨痛8例，尿失禁9例，腸梗阻3例，浸潤其他部位10例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①經(jīng)病理檢查確診為前列腺癌，且臨床分期為Ⅲ期、Ⅳ期；②具有自主意識，能夠較好配合完成研究、相關(guān)檢查及隨訪等。(2)排除標準：①合并心、腦、肝、腎功能障礙患者；②合并其他精神疾病、惡性腫瘤患者；③既往有雄激素應用史患者；④不能完成治療或不愿參加本研究者。

1.3 治療方法 患者均先行TURP術(shù)。術(shù)后對照組患者采用間斷雄激素阻斷治療，即在術(shù)后7 d給予患者肌內(nèi)注射戈舍瑞林(英國AstraZeneca公司生產(chǎn))3.6 mg/次，每4周注射1次；口服氟他胺(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司)250 mg/次，3次/d。當血清PSA水平<0.2 μg/L時再繼續(xù)治療3個月后停藥，若PSA水平>4 μg/L時則繼續(xù)下一周期治療。觀察組患者采用阿托伐他汀聯(lián)合間斷雄激素阻斷治療，即在對照組治療基礎上加用阿托伐他汀(浙江新東港藥業(yè)股份有限公司)10 mg/次，1次/d。2組均治療12個月。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 血清PSA、VEGF、MMP-9檢測：在治療前后分別抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，離心取血清，采用電化學發(fā)光免疫分析法(美國貝克曼庫爾特Dxl800全自動化學發(fā)光免疫分析儀)檢測PSA，采用酶聯(lián)免疫吸附法(基蛋生物CM-800全自動生化分析儀)檢測VEGF、MMP-9，試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司。

1.4.2 血脂測定：上述血清采用基蛋生物CM-800全自動生化分析儀檢測患者三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；試劑盒購自深圳芬德生物公司。

1.4.3 不良反應發(fā)生情況： 記錄2組治療期間胃腸道反應、性欲減退、肝功能異常、勃起障礙及骨質(zhì)疏松癥等不良反應。

1.4.4 記錄隨訪情況：治療后1年，復查頻率為每3個月1次，以后每6個月1次，連續(xù)隨訪3年，分析比較2組患者生存率情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血清PSA、VEGF、MMP-9比較 治療前，2組PSA、VEGF、MMP-9水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組患者PSA、VEGF、MMP-9水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

2.2 2組治療前后血脂水平比較 治療前，2組TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組上述指標均顯著改善，且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表1 2組治療前后血清PSA、VEGF、MMP-9 比較

2.3 2組不良反應發(fā)生率比較 2組患者治療期間胃腸道反應、性欲減退、肝功能異常、勃起障礙及骨質(zhì)疏松癥等不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

2.4 2組隨訪情況比較 治療后，1、2、3年生存率明顯優(yōu)于對照組患者，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者隨訪3年后生存率比較 [例(%)]

3 討 論

隨著我國人群平均壽命的增長和人口老齡化趨勢日益加劇，前列腺癌的發(fā)病率逐年增加。其早期臨床癥狀易與前列腺增生混淆，且無明顯特征，常被患者所忽視，被確診時，80%以上的患者已處于晚期[5]；同時，由于老年群體自身機體功能的退化及腫瘤細胞向其他器官的轉(zhuǎn)移和浸潤，已無法進行根治性治療[6]。目前，臨床上主要通過經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)來改善腫瘤細胞對患者造成的尿路梗阻癥狀，然后通過內(nèi)分泌治療方案抑制腫瘤細胞的進展，能夠達到延長患者生存期的目的，但治療效果不理想[7]。近年來，隨著臨床實踐及研究的不斷深入，有研究表明[8]，前列腺癌患者多伴有脂代謝異常現(xiàn)象，高脂血癥對癌細胞的發(fā)生及進展具有促進作用。因此，通過控制患者的脂代謝水平來抑制前列腺腫瘤細胞的進展是目前臨床治療前列腺癌的重要研究方向。

TURP術(shù)能夠建立一個寬敞的通道來緩解患者尿路梗阻癥狀，但只能切除部分腫瘤組織，術(shù)后需要通過進一步內(nèi)分泌治療來抑制殘存前列腺腫瘤組織的生長[9]。前列腺腫瘤的生長具有雄性激素依賴性，因此臨床上，通過雄激素阻斷治療來控制腫瘤細胞的擴散[10]。常規(guī)用藥為戈舍瑞林聯(lián)合氟他胺。戈舍瑞林是一種促黃體生成素釋放激素的物質(zhì)，可以抑制垂體分泌促黃體生成素，降低患者血清睪酮含量，減少前列腺腫瘤的增殖基礎，抑制其生長和增殖[11-12]。氟他胺為抗雄激素非甾體類藥物，通過與雄激素受體進行競爭性結(jié)合，來阻斷其對前列腺細胞的分裂激活作用，達到抑制癌細胞生長的目的[13-14]。PSA是一種單鏈糖蛋白，其水平含量的高低反映了前列腺腫瘤組織的治療效果[15]。VEGF直接參與腫瘤組織血管的形成與進展，其水平升高會加速腫瘤的轉(zhuǎn)移[16]。MMP-9是一種依賴鋅離子的蛋白水解酶，對腫瘤細胞的黏附和新血管形成起到促進作用，參與癌細胞的轉(zhuǎn)移和浸潤過程[17]。阿托伐他汀可以限制雄激素的合成，對前列腺腫瘤組織的增殖起到抑制作用，因此有效降低了機體PSA、VEGF和MMP-9水平。2種藥物聯(lián)合使用起到有效的互補增益效果，可以有效抑制腫瘤細胞內(nèi)皮因子的表達、血管新生及對其他正常組織的浸潤侵害過程，抑制腫瘤生長與增殖。臨床研究表明[18-19]，多數(shù)前列腺癌患者經(jīng)過手術(shù)治療后均伴有血脂異常現(xiàn)象，TC或TG濃度的升高帶來LDL-C水平升高，可誘發(fā)動脈粥樣硬化，而HDL-C濃度的降低會損傷心血管系統(tǒng)，因此，血脂代謝異常增加了患者內(nèi)分泌代謝疾病和心血管病的患病幾率，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。膽固醇及其中間產(chǎn)物類異戊二烯通過影響細胞之間的信號轉(zhuǎn)導過程，對腫瘤細胞的增殖起到促進作用、對其凋亡過程具有抑制的效果，阿托伐他汀為羥甲戊二酰輔酶還原酶抑制劑，對膽固醇的合成速度和類異戊二烯的生成起到抑制作用，改善血脂指標水平[20-23]。戈舍瑞林聯(lián)合氟他胺可以有效控制前列腺腫瘤細胞的生長與增殖，但長期服用治療費用較高，且不良反應較多，本研究通過間歇性治療方案一方面可以促使前列腺癌進展到不依賴雄激素的階段，另一方面降低了費用，減少了胃腸道反應、肝功能異常及骨質(zhì)疏松癥等不良反應發(fā)生情況[24]。阿托伐他汀通過調(diào)節(jié)患者血脂水平，提高了藥物治療效果，減少了雄激素抑制藥物用量，性欲減退和勃起障礙情況得到緩解，安全性較好。本研究顯示，觀察組前列腺癌患者治療后3年的生存率和不良反應發(fā)生情況明顯優(yōu)于對照組患者。阿托伐他汀能夠有效抑制雄激素的合成，從而減少易發(fā)生轉(zhuǎn)移的雄激素依賴性癌細胞數(shù)量，提高患者的生存率和生活質(zhì)量，降低不良反應發(fā)生情況。

表2 2組治療前后血脂水平比較

表3 2組不良反應發(fā)生率比較 [例(%)]

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合雄激素阻斷治療方案可以有效降低晚期前列腺癌患者PSA、VEGF和MMP-9水平，改善血脂含量，提高患者生存率，安全性較好，值得臨床推廣。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

徐磊：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；車憲平、古軍：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核;陳化磊：課題設計，論文撰寫；胡鑫明：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;周世英：進行統(tǒng)計學分析