他達拉非的合成工藝改進

楊 利，李新志，孔祥雨，張 彬，劉文濤，于治見，崔新強

（山東省藥學科學院，山東 濟南 250104）

他達拉非（tadalafil）是一種磷酸二酯酶Ⅴ型（PDE 5）抑制劑，由利利艾科斯（ICOS）和禮來（Eli Lilly）共同開發，于2002年11月獲得歐盟批準，2003年2月在英國、德國、瑞典及澳大利亞等多個國家上市，2003年11月經FDA批準在美國上市[1]。

他達拉非與同類藥物相比，活性高、起效快、持續時間長、副作用小且不受高脂飲食和酒精的影響[2]。除了勃起功能障礙（ED）適應癥外，分別于2009年5月和2011年10月經FDA批準用于治療肺動脈高壓[3]和良性前列腺增生[4]。

目前，他達拉非的合成主要有以下幾條路線：（1）以D-色氨酸甲酯為起始原料，在三氟乙酸的催化下與胡椒醛經P-S反應生成順式四氫咔啉和反式四氫咔啉，經柱層析得順式產物后與氯乙酰氯和甲胺反應，制得他達拉非[5]。此方法用到腐蝕性強的三氟乙酸，對設備及操作人員要求較高，且P-S反應后需經柱層析處理產物，收率低且不適合工業化生產。（2）以D-色氨酸甲酯為起始原料，與胡椒酰氯經酰化反應生成酰胺化合物，該酰胺化合物再與勞森試劑反應生成硫代酰胺化合物，然后與碘甲烷發生分子內關環反應生成二氫咔啉，二氫咔啉被硼氫化鈉高選擇性還原生成順式四氫咔啉，四氫咔啉再與氯乙酰氯和甲胺反應生成他達拉非[5]。此方法路線長，用到氣味難聞的勞森試劑，收率低，成本較高。（3）以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，在三乙胺和硫酸鎂的作用下與胡椒醛反應生成亞胺化合物，再與N-芴甲氧羰基肌氨酰氯（Fmoc-Sar-Cl）反應，經柱層析得順式產物，再用哌啶和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）脫去保護基，關環生成他達拉非[6]。此方法成本高，且需柱層析，不適合工業化生產。（4）以D-色氨酸甲酯為原料，與甲胺反應得酰胺化合物，再與胡椒醛發生P-S反應，最后與氯乙酰氯反應環合得他達拉非[7]。該路線收率低，且用到正丁基鋰，反應條件苛刻，不適合工業化生產。（5）以D-色氨酸甲酯為原料，以二氯甲烷作溶劑在三氟乙酸的催化下與胡椒醛發生P-S反應，反應后經堿化得順式和反式四氫咔啉，再將此混合物在鹽酸中加熱發生結晶誘導非對稱性轉變（CIAT）過程得順式四氫咔啉，再與氯乙酰氯和甲胺反應得他達拉非[8]。該路線用到腐蝕性較強的三氟乙酸，對設備要求高，且周期較長，不適合工業化生產。（6）以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，以異丙醇為溶劑與胡椒醛發生P-S反應，經CIAT過程生成順式四氫咔啉，再與氯乙酰氯和甲胺反應，制得他達拉非[9]。該路線操作簡單，適合工業化生產。我們在此路線的基礎上，進一步改進他達拉非合成工藝（見圖1）。該工藝可高收率、高純度、低成本制得他達拉非，操作簡單，適合工業化生產，符合綠色化學和可持續發展理念。

圖1 他達拉非的合成路線

1 材料

1.1 儀器

B-545熔點儀（瑞士Buchi）；Inova-300超導核磁共振波譜儀（美國Varian，內標TMS）；PL-341自動精密旋光儀（美國perkinelmer）；Agilent 1260高效液相色譜儀（美國Agilent）；質譜儀（Finnigan LCQ型）。

1.2 藥品與試劑

D-色氨酸（安徽紅杉，純度99 %）；胡椒醛（福建仁宏，純度98 %）；氯化亞砜（山東西亞，純度99 %）；氯乙酰氯（山東西亞，分析純）；40 %甲胺水溶液（天津大茂化學試劑廠，分析純）；其余試劑均為分析純。

2 方法

2.1 D-色氨酸甲酯鹽酸鹽（化合物4）的合成

取D-色氨酸（20.4 g，0.1 mol）、甲醇100 ml，加入250 ml三口瓶中，室溫攪拌，緩慢滴加氯化亞砜（13.1 g，0.11 mol），控制溫度不超過50 ℃，滴畢，加熱攪拌至回流，反應1.5 h，HPLC監控至反應完全（D-色氨酸＜1 %），減壓蒸除溶劑，得類白色固體，為化合物4，可直接參與下步反應。

2.2 cis-四氫-β-咔啉鹽酸鹽（化合物3）的合成

將上步所得化合物4（理論量25.4 g，0.1 mol）、胡椒醛（15.3 g，0.102 mol）、乙腈200 ml，加入500 ml三口瓶中，加熱攪拌至回流，保溫反應15～17 h，HPLC監控至反應完全（化合物4＜1 %），降溫攪拌至30 ℃，過濾，濾餅用少量乙腈淋洗，得白色固體，真空干燥，得化合物3（34.5 g，兩步收率89.4 %）。mp：208～209 ℃（文獻[9]：208～210 ℃）。

2.3N-氯乙酰代四氫-β-咔啉（化合物2）的合成

取化合物3（30.9 g，0.08 mol）、二氯甲烷240 ml、碳酸鉀（22.1 g，0.16 mol）、水120 ml，加入1000 ml三口瓶中，降溫攪拌至0～5 ℃，緩慢滴加氯乙酰氯（10.8 g，0.096 mol），控制溫度不超過5 ℃，滴畢，大量固體析出，于0～5 ℃反應2 h，HPLC監控至反應完全（化合物3＜1 %），過濾，濾餅用少量二氯甲烷洗，得類白色固體，真空干燥，得化合物2（31.4 g，92.1 %）。mp：224～226 ℃（文獻[9]：226 ℃）。

2.4 他達拉非（化合物1）的合成

將上步所得化合物2（30 g，0.07 mol）、乙醇240 ml、40 %甲胺水溶液（30 ml，0.35 mol）加入500 ml反應瓶中，加熱攪拌至回流，保溫反應2 h，HPLC監控至反應完全（化合物2＜1 %），降溫攪拌至20 ℃，過濾，濾餅用少量乙醇淋洗，得白色固體，真空干燥，得化合物1（24.5 g，89.9 %）。mp：301～302 ℃（文獻[10]：302～303℃）。純度99.3 %（HPLC歸一化法）。ESIMSm/z實測值（計算值）：388.4（389.41）[MH]－。[α]20D=+71.3°（c=1.00，CHCl3）（文獻[11]：[α]20D=+71.0°（c=1.00，CHCl3）。1H-NMR（300 MHz，DMSO-d6）δ：2.93（s，3H），3.00（dd，1H），3.54（dd，1H），3.95（d，1H），4.17（d，1H），4.40（dd，1H），5.93（s，2H），6.14（s，1H），6.79（d，2H），6.88（s，1H），7.00（m，1H），7.07（m，1H），7.31（d，1H），7.55（d，1H），11.05（s，1H）。

3 結果與討論

3.1 本工藝第一步反應后蒸除溶劑，產品為鹽酸鹽，可直接參與第二步反應，降低了成本，且操作簡單，有利于工業化生產。

3.2 本工藝第二步以乙腈作溶劑，且避免了使用腐蝕性較強的三氟乙酸，經CIAT過程得順式四氫咔啉，產品純度由95 %提高至98 %以上，兩步收率由78 %提高至89.4 %。

3.3 本工藝第三步以二氯甲烷和水作溶劑，以碳酸鉀作縛酸劑，二氯甲烷母液可直接套用，成本降低且綠色環保。

3.4 本工藝以D-色氨酸和胡椒醛為原料，經甲酯化、P-S縮合、N-酰化及環合得到他達拉非（純度為99 %），反應總收率由62 %提高至73.9 %。所得產品經熔點測定、MS和1H-NMR等方法確證結構。

3.5 本工藝操作簡單，無苛刻反應條件；所用有機溶劑均可回收利用，環保壓力小；適合工業化生產。