miR-205在腫瘤中的研究進展*

張 文 綜述，曹志國 審校

(皖西衛生職業學院，安徽六安 237000)

微小RNA(miRNA)是一類長19～25個核苷酸的內源性非編碼RNA，其主要通過沉默或降解信使RNA(mRNA)在轉錄后調節基因表達，阻礙mRNA翻譯成蛋白質[1]。miRNA的異常表達可能導致腫瘤的發生和發展[2]。目前關于微小RNA-205(miR-205)的作用仍然存在爭議，其被證明既可促進腫瘤細胞增殖，又可作為腫瘤抑制因子發揮抑制腫瘤侵襲的作用[3]。因此，關于miR-205在不同腫瘤中的具體作用機制還有待進一步研究。

1 miR-205的結構特征與生物學作用

miR-205屬于小型非編碼RNA，與miR-200家族有關[4]。在人體內，miR-205位于1號染色體長臂的第2個內含子上，不靠近其他miRNA，其編碼的基因序列為5′-UCCUUCAUUCCACCGGAGUCUG-3′。研究表明，miR-205的細胞特異性表達被定位在上皮組織中[5]。在胚胎發育過程中，miR-205被檢測到作為內外胚層分化和精原形成兩種生理過程的關鍵調控因子之一，miR-205的誘導表達可刺激多能性胚胎干細胞的胚外內胚層細胞形成和黏附，或觸發多能性細胞的祖細胞，調節精子形成[6]。miR-205還被發現與人類原代滋養細胞的發育有關，miR-205的表達水平升高能夠抑制胎盤發育調節因子[7]。miR-205的另一個重要生理作用是通過靶向前脂肪細胞中的糖原合酶激酶3β(GSK-3β)，導致β-連環蛋白(β-catenin)的去磷酸化、Wnt信號通路的激活，從而抑制脂肪形成[8]。miR-205-5p可通過靶向Smad2和抑制Akt信號通路抑制增生性瘢痕成纖維細胞增殖，誘導細胞凋亡，在增生性瘢痕形成中發揮重要作用[9]。miR-205還可通過靶向人類表皮生長因子受體3(ErbB3)、血管內皮生長因子A(VEGFA)、鋅指E盒結合蛋白1(ZEB1)、ZEB2等在乳腺癌、黑色素瘤、腎癌、膠質母細胞瘤和肺癌中發揮抑癌作用，以及通過調節乳腺癌、鼻咽癌和肺鱗癌中的人第10號染色體缺失的磷酸酶(PTEN)、腫瘤壞死因子受體相關因子2(TRAF2)和含SH2結構域的肌醇5磷酸酶2(SHIP2)發揮腫瘤啟動子的雙重作用[10]。同時，miR-205還與腫瘤的放射抗性、化學療法抗性有關，對腫瘤的預后預測有重要意義[11]。

2 miR-205在腫瘤中的表達及意義

2.1miR-205與乳腺癌 乳腺癌是全球主要的公共衛生問題之一，我國乳腺癌的發病率和病死率也在迅速增加。乳腺癌是一種復雜的疾病，具有顯著的分子異質性。XIAO等[12]研究發現，在具有高度遷移能力和侵襲性的三陰乳腺癌(TNBC)細胞中，miR-205表達水平極低，其可通過下調整合素α5抑制TNBC細胞轉移。MAYORAL-VARO等[13]也發現，在SUM159PT細胞(屬于TNBC細胞系)中，miR-205可抑制其靶標VEGFA、ErbB3、ZEB1、Fyn和Lyn A/B的表達，從而減少細胞增殖。GUAN等[14]也發現，miR-205是一種針對基底樣乳腺癌(BLBC)的miRNA特異性基因，其可通過直接靶向和負調控原癌基因Krüppel樣因子12(KLF12)發揮抑癌基因的作用，miR-205和KLF12可作為BLBC診斷和治療的潛在生物標志物。谷氨酰胺轉移酶2 (TG2)在多種腫瘤中可誘導上皮細胞間質轉化(EMT)。SEO等[15]研究發現，在乳腺癌中TG2通過抑制miR-205的表達來誘導乳腺癌細胞中的EMT，而miR-205又可通過下調EMT標記物ZEB1的表達來抑制EMT。STANKEVICINS等[16]對從同一患者乳腺癌進展的不同階段獲得的21T系列細胞系進行了miRNA全局表達分析，發現與非侵入性細胞相比，miR-205-5p是在轉移細胞系中唯一下調的miRNA，提示乳腺癌細胞遷移能力與miR-205-5p表達水平呈負相關。MA等[17]也證明了miR-205-5p可能通過抑制內質網蛋白29(ERp29)表達來抑制乳腺癌細胞對吉西他濱的耐藥性。上述研究均證實了miR-205在乳腺癌發生、發展中發揮著抑癌作用，但其機制還需進一步研究。

2.2miR-205與結直腸癌(CRC) CRC是人類最常見的胃腸道惡性腫瘤之一，其早期轉移是CRC患者死亡的主要原因[18]。有研究表明，在CRC患者的腫瘤標本中，蛋白酶激活受體2(PAR2)水平與miR-205表達水平呈負相關，與骨成型蛋白受體1B(BMPR1B)表達水平呈正相關。PAR2的激活可減少miR-205表達水平， 其可通過miR-205/BMPR1B途徑促進CRC腫瘤細胞遷移[19]。LI等[20]研究發現，miR-205在CRC組織和細胞系中的表達水平明顯下調，體外研究顯示，miR-205的過表達抑制了CRC細胞增殖、遷移和侵襲。此外，cAMP反應元件結合蛋白1(CREB1)被鑒定為miR-205的靶標，miR-205通過靶向CREB1基因抑制CRC細胞增殖、遷移和侵襲，從而發揮腫瘤抑制因子作用。LONG[21]發現FBXW7α/miR-205途徑在腫瘤相關巨噬細胞極化中起著重要作用,因此，可通過調節腫瘤微環境中巨噬細胞FBXW7α/miR-205途徑阻止CRC進一步發展。國內相關研究發現，CRC轉移患者miR-205表達水平明顯低于未轉移患者和健康對照者，且miR-205表達水平與特異AT序列結合蛋白2(SATB2)表達水平呈明顯正相關，推測miR-205可能在CRC腫瘤細胞侵襲、轉移中發揮作用[22]。因此，miR-205有望成為CRC的潛在治療靶標。

2.3miR-205與卵巢癌 卵巢癌是最常見的致命性腫瘤之一，卵巢癌患者的5年生存率<45%[23]。研究發現，miR-205的表達水平在卵巢癌組織中顯著上調，并與卵巢癌患者不良預后相關，miR-205過表達可促進體外卵巢癌細胞增殖和侵襲，且高水平miR-205與卵巢癌患者的高病理分級和晚期臨床分期相關[24]。CHU等[25]研究發現，PTEN和Smad4是miR-205的關鍵靶基因，在卵巢癌組織中，PTEN和Smad4的表達水平明顯下調；在體外研究中，miR-205過表達明顯抑制Smad4和PTEN的表達。WEI等[26]也發現，miR-205對卵巢癌細胞系(OVCAR-5、OVCAR-8和SKOV-3)的侵襲具有促進作用，miR-205通過直接靶向轉錄因子21(TCF21)減弱了TCF21對細胞侵襲的抑制作用。基質金屬蛋白酶(MMP)在腫瘤侵襲和轉移中起重要作用，TCF21可抑制MMP-2和MMP-10，降低卵巢癌細胞的侵襲能力。miR-205在卵巢癌中主要發揮促癌作用。

2.4miR-205與肝癌 肝癌是全球癌癥相關死亡的第3大常見原因。目前，在肝癌診斷和治療等方面的研究雖取得了一定進展，但由于肝癌復發率高，對常見化療、放療藥物的耐藥性等原因，導致肝癌患者的預后仍然較差，肝癌患者和肝內或肝外轉移癌患者的5年生存率<5%[27-28]。研究表明，miR-205在肝癌細胞、組織和細胞系中表達水平下調，異位miR-205表達可抑制肝癌細胞增殖、遷移和侵襲。此外，VEGFA被鑒定為肝癌細胞中miR-205的功能性下游靶標，miR-205通過直接靶向VEGFA抑制肝癌細胞的生長和轉移[29]。但有研究發現，miR-205可能通過靶向肝癌細胞中的3′非翻譯區負向調節泛素特異性肽酶7(USP7)蛋白的表達水平，而USP7蛋白的表達水平下調通常有助于腫瘤轉化[30-32]。在分子水平上，USP7已被確定為p53信號通路的關鍵調節因子，其具有穩定和防止p53蛋白降解的作用，故USP7缺乏會導致誘變的基因組不穩定性增加[33]。SHAO等[34]研究發現，經5-氟尿嘧啶(5-Fu)處理后的Bel-7402細胞中miR-205-5p的表達水平上調，抑制miR-205-5p的表達可通過PTEN/JNK/ANXA3途徑逆轉肝癌對5-Fu的化學治療抗性。因此，在已有文獻報道中，miR-205在肝癌中發揮的作用具有雙重性。

2.5miR-205與其他腫瘤 ZHANG等[35]研究發現，膀胱癌中腦源性神經營養因子(BDNF)rs6265的多態性可抑制miR-205的表達，從而上調細胞周期蛋白J在膀胱癌中的表達，促進膀胱癌細胞的增殖。LI等[36]研究發現，甲狀腺癌組織中miR-205的表達水平降低，miR-205可通過靶向Yes相關蛋白1(YAP1)抑制腫瘤細胞生長和侵襲，其可能成為治療甲狀腺癌的新靶點。此外，有研究表明，miR-205在膠質母細胞瘤組織和細胞系中的表達水平下降，miR-205可通過靶向和負調控ZEB1，抑制Akt/mTOR信號傳導途徑激活，阻止EMT進程，從而抑制膠質母細胞瘤的遷移和侵襲[37]。一項關于口腔鱗狀細胞癌的研究發現，miR-205-5p可直接調節金屬蛋白酶-2(TIMP2)，從而抑制前基質TIMP2活化，抑制腫瘤細胞遷移和侵襲[38]。

3 結 語

miR-205在多種類型腫瘤中均發揮著重要的生物學作用，其既具有促進腫瘤發生、發展的促癌作用，也具有抑制腫瘤發生、發展的抑癌作用，為臨床腫瘤的診斷、治療提供了新的思路。但目前關于miR-205在腫瘤中的作用機制尚不完全明確，仍需進一步研究證實。