青春期排卵障礙性異常子宮出血兩種調(diào)整周期方案的臨床研究＊

劉魏，杜曉寒

（江西省婦幼保健院生殖健康科，南昌330006）

青春期異常子宮出血 （abnormal uterine bleeding，AUB） 是發(fā)生于青春期的由于下丘腦-垂體-卵巢軸 （hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPOA）激素間的反饋調(diào)節(jié)尚未成熟所致的異常子宮出血， 主要為排卵障礙性異常子宮出血（abnormal uterine bleeding-ovulatory dysfunction，AUB-O）[1]， 是青春期少女?huà)D科疾病中的一種常見(jiàn)疾病， 有時(shí)甚至大量出血導(dǎo)致貧血休克， 且易反復(fù)，給患者生長(zhǎng)發(fā)育、生活學(xué)習(xí)、生殖健康帶來(lái)極大的影響。 AUB-O 的治療包括止血和調(diào)整月經(jīng)周期，調(diào)整周期是治療的根本，也是鞏固療效、避免復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。 本研究對(duì)青春期AUB-O 患者血止后行小劑量雌孕激素序貫法和后半周期孕激素調(diào)整周期進(jìn)行比較研究， 以尋求有利于HPOA 功能建立的安全有效的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016 年6 月-2018 年6 月在江西省婦幼保健院門(mén)診及住院部收治的青春期AUB-O 患者50 例。隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各25 例。 試驗(yàn)組年齡12-18 歲，平均(14.72±1.72)歲；病程2-18 個(gè)月，平均(5.44±4.053)個(gè)月；身體質(zhì)量指數(shù)15.6-25，平均(19.09±2.27)。 對(duì)照組年齡12-18 歲，平均(14.68±1.819)歲；病程2-12 個(gè)月，平均(5.36±2.871)個(gè)月；身體質(zhì)量指數(shù)16.44-25.39，平均(20.05±2.67)。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴未婚女性，無(wú)性生活史；⑵診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《排卵障礙性異常子宮出血診治指南》[2]；⑶經(jīng)性激素并輔以止血、糾正貧血等治療后血止并血紅蛋白＞80g/L；⑷患方自愿且知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴排除高雄血癥及激素使用禁忌癥； ⑵排除內(nèi)外科合并癥及精神類(lèi)疾病不能配合者。

1.3 方法 于止血后第1 次撤藥性出血開(kāi)始進(jìn)行調(diào)整周期治療。 試驗(yàn)組予小劑量雌激素聯(lián)合孕激素序貫法治療：即從撤藥性出血第5d 開(kāi)始口服戊酸雌二醇片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130009，規(guī)格：1mg/片），1mg/次，1 次/d，連服21d，服戊酸雌二醇片第11d 起加服地屈孕酮片，10mg/次，2 次/d，連服10d，連續(xù)治療3 周期。對(duì)照組予后半周期孕激素治療： 即于撤藥性出血的第16-25d 服用地屈孕酮片（荷蘭Abbott Biologicals B.V.，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130110，規(guī)格：10mg/片），10mg/次，2 次/d，連服10d，連續(xù)治療3 周期。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) ⑴觀察兩組治療期間的經(jīng)型，并連續(xù)監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)體溫（basal body temperature，BBT），統(tǒng)計(jì)兩組的BBT 雙相情況。 ⑵統(tǒng)計(jì)兩組治療期間的不良反應(yīng)，治療前后監(jiān)測(cè)肝腎功能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率(%)表示， 組間比較用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療3 周期的經(jīng)型及BBT 雙相率比較見(jiàn)表1。

表1 兩組患者調(diào)整周期治療3 周期的BBT 情況比較n(%)

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 治療3 周期中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療過(guò)程中的不良反應(yīng)情況比較n(%)

3 討論

在青春期，HPOA 激素間的反饋調(diào)節(jié)尚未成熟，大腦中樞對(duì)雌激素的正反饋?zhàn)饔么嬖谌毕荩虑鹉X和垂體與卵巢間尚未建立穩(wěn)定的周期性調(diào)節(jié)，F(xiàn)SH 呈持續(xù)低水平，無(wú)促排卵性LH 峰形成，無(wú)排卵發(fā)生， 導(dǎo)致子宮內(nèi)膜受單一雌激素刺激而無(wú)孕酮對(duì)抗引起異常子宮出血[1]。 青春期AUB-O 治療原則為出血期間止血并糾正貧血， 血止后調(diào)整周期預(yù)防子宮內(nèi)膜增生和AUB 復(fù)發(fā)。 調(diào)整周期方案有孕激素法、復(fù)方口服避孕藥、雌孕激素序貫法[1,2]。 當(dāng)患者HPOA 功能建立穩(wěn)定后出現(xiàn)排卵，AUB-O 發(fā)生率及復(fù)發(fā)率將下降， 目前對(duì)于止血療效及調(diào)整周期方案恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)療效的對(duì)比研究較多， 但對(duì)排卵恢復(fù)情況、HPOA 建立情況的研究較少。

有研究[3]對(duì)青春期AUB-O 患者行雌孕激素序貫法和媽富隆調(diào)整周期治療后行隨訪， 發(fā)現(xiàn)前者恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)的效果優(yōu)于后者，但亦有研究[4]結(jié)論相反。 有學(xué)者對(duì)青春期AUB-O 患者行持續(xù)甲羥孕酮和媽富隆治療后隨訪對(duì)比發(fā)現(xiàn)， 后者恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)的效果優(yōu)于前者[5]。 但上述研究中均未提及后半周期孕激素法，且僅根據(jù)月經(jīng)規(guī)律性判斷療效，并未研究排卵恢復(fù)情況， 規(guī)律月經(jīng)并不能完全反映排卵情況。

另有學(xué)者[6]對(duì)圍絕經(jīng)期異常子宮出血患者診刮術(shù)后行媽富隆及后半周期黃體酮肌肉注射治療1 周期后隨訪，發(fā)現(xiàn)媽富隆調(diào)整月經(jīng)正常的療效優(yōu)于后半周期黃體酮。 但該研究人群為圍絕經(jīng)期人群， 此階段人群卵巢功能下降排卵功能已開(kāi)始異常，且該研究治療僅1 周期，調(diào)整周期時(shí)程偏短。

有學(xué)者[7]對(duì)AUB-O 患者予孕激素后半周期和優(yōu)思悅調(diào)整周期治療后隨訪3 月,發(fā)現(xiàn)前者有排卵人數(shù)少于后者。 但該方案中未涉及雌孕激素序貫法。

一些對(duì)青春期AUB-O 患者調(diào)整周期治療的研究提示，小劑量單雌激素（戊酸雌二醇每日0.5mg）較空白組能顯著提高青春期AUB 患者的排卵率[8]，小劑量雌孕激素序貫法較小劑量單雌激素 （戊酸雌二醇每日1mg）更促進(jìn)排卵的恢復(fù)[9]。 但對(duì)AUB-O 患者行單雌激素治療及血止后不予調(diào)整周期處理目前臨床上并不推薦， 且上述研究均未與后半周期孕激素法進(jìn)行對(duì)比研究。

因青春期AUB-O 患者家屬對(duì)青春期發(fā)育重視度高， 對(duì)COC 認(rèn)知度及接受度差， 且青春期AUB-O 主要缺乏孕激素， 部分患者存在內(nèi)源性雌激素水平不足， 故本研究中調(diào)整月經(jīng)周期的方案選擇了后半周期孕激素及小劑量雌激素聯(lián)合孕激素序貫法， 使用的藥物戊酸雌二醇和地屈孕酮片為接近天然的雌孕激素，副反應(yīng)小，不抑制排卵，不影響體溫。HPOA 功能是否成功建立可通過(guò)有無(wú)排卵來(lái)反映，判斷排卵的方法包括BBT 測(cè)定、B 超監(jiān)測(cè)排卵、排卵試紙、性激素檢測(cè)等方式，BBT 雙相時(shí)多數(shù)情況下提示已有排卵、形成黃體，且此方法簡(jiǎn)單、易行、無(wú)創(chuàng)、免費(fèi)，故本研究通過(guò)BBT 雙相情況來(lái)反映有無(wú)排卵，從而了解HPOA 功能情況。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)1mg 戊酸雌二醇的小劑量雌孕激素序貫法治療3 周期的BBT 雙相率高于后半周期地屈孕酮，且兩組的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在小劑量雌孕激素序貫治療中， 隨著周期的增加，BBT 雙相率逐漸增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示小劑量雌激素聯(lián)合孕激素序貫法較孕激素后半周期法更有利于排卵，原因在于小劑量雌激素對(duì)HPOA起到激發(fā)作用，刺激下丘腦的功能[10]，且雌激素能增加卵泡對(duì)卵泡刺激素和黃體生成素的敏感性，從而誘導(dǎo)卵泡的發(fā)育及排卵。 對(duì)青春期AUB-O 患者行小劑量雌孕激素序貫法調(diào)整周期安全有效，通過(guò)3 周期的治療， 有利于改善排卵和HPOA 功能的建立，從而降低AUB-O 復(fù)發(fā)機(jī)率。 但本研究中樣本例數(shù)有限，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，且該研究?jī)H針對(duì)治療期間進(jìn)行BBT 監(jiān)測(cè)， 需追蹤后續(xù)隨訪中的BBT 情況以了解后續(xù)HPOA 功能的情況。

綜上所述,小劑量雌激素聯(lián)合孕激素序貫法用于青春期AUB-O 患者調(diào)整周期安全有效，在改善機(jī)體排卵方面具有一定優(yōu)勢(shì)， 有利于HPOA 功能的建立，值得進(jìn)一步研究。