藥物聯合宮腹腔鏡探查術對不孕癥合并早中期內異癥的療效分析＊

郭晨，汪利群

（江西省婦幼保健院,南昌330006）

輸卵管性不孕占整個女性不孕癥的40%左右，近年發病率還有逐年增高趨勢[1]。 目前宮腹腔鏡聯合探查術已公認為診斷輸卵管不孕的金標準， 判斷輸卵管是否通暢同時解決盆腹腔粘連及子宮內膜異位癥等病變。 此類手術中經常發現很多病人合并子宮內膜異位癥。 報道稱，不孕癥合并內異癥女性合達50%， 表明內異癥和生育關系密切[2,3]。 子宮內膜異位癥是婦科常見病，但其存在細胞增生、浸潤和復發的特性，其復發概率隨病變期別的升高而升高， 研究發現I-II 期復發概率在20%-40%，Ⅲ-IV 期復發概率達40%-70%[4，5]。 對于III-IV 期內異癥合并不孕癥患行腹腔鏡手術切除病灶后往往需要GnRH-a 降調助孕或最終借助試管嬰兒等技術，2012 年美國生殖醫學會共識中不推薦此類患者行手術及術后應用GnRH-a。而對于I-II 期患者， 手術能夠疏通輸卵管及燒灼異位病灶后，術后需要聯合復方口服避孕藥（Combined oral contraceptive，COC） 或者孕激素抑制其復發，從而控制疾病進而受孕[6],為解決不孕癥合并早中期內異癥這類難題提供了思路， 但輔以何種藥物治療療效更佳仍存在爭議。 本研究旨在討不同藥物聯合手術對不孕癥合早期內異癥患者的療效及對卵巢功能影響， 以期找到治療該類型患者的合適方法， 觀察藥物不良反應以及對妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2016 年1 月-2018 年1 月在我院生殖健康科住院或日間門診的確診為不孕癥患者120 例,患者均行標準的宮腹腔鏡聯合探查術,術中被發現為I-II 期子宮內膜異位癥患者則被納入研究對象。 年齡（27.2±5.5）歲，病程1-7年，平均(3.17±1.26)年。 該研究經江西省婦幼保健院倫理委員會通過， 患者知情同意并簽署知情同意書。納入標準:有正常性生活、未經避孕1 年以上未妊娠者,且術前經造影檢查為輸卵管性不孕（通而不暢、通而極不暢等）；所有患者在術中均全面檢查,并根據美國生育學會修正子宮內膜異位癥分期 法 （revised AmericanFertility Society System，rAFS 分期） 進行手術分期， 入選患者均達I-II 期EMs（子宮內膜異位癥）;排除子宮器質性病變;無焦慮抑郁以及認知障礙。 研究對象排除標準：排除排卵障礙及宮腔粘連等引起的不孕。 嚴重肝腎功能受損及心腦血管、糖尿病、甲狀腺功能亢進、腎上腺功能亢進等神經、 內分泌疾病及術前3 個月內使用激素治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 術前 記錄患者的年齡、體重指數（BMI）、孕產史等基礎資料，記錄臨床癥狀（包括痛經、性交痛及慢性盆腔痛）、查體情況、輔助檢查結果（包括影像學檢查、FSH、E2 檢驗及生化化驗CA125 及AMH 水平）, 術前進行疼痛癥狀視覺模擬評分（VAS）。 將研究情況征得醫院倫理委員會同意，將入選中患者隨機分為研究組和對照組兩組，研究組例數66 例，對照組例數54 例，每組受試患者均接受標準的宮腹腔鏡聯合手術，術中仔細探查合并內異癥情況。

1.2.2 手術方法 月經后3d 入院，麻醉后，取平臥位，建立氣腹，以3-4 個套管穿刺孔。 術中全面探查患者的盆腔粘連情況，按照內膜異位癥分期情況采取相應的手術方法，妥善分離、解除盆腔相關粘連組織，有效恢復正常的盆腔解剖結構。 針對術中異位病灶行電凝術;針對輸卵管粘連、傘端閉鎖患者，積極實施輸卵管整形術及造口術。 切除異位病灶以及解除粘連后， 以亞甲藍液實施輸卵管通液術，吸去腹腔液，全面徹底沖洗盆腔，置防粘連直擊于盆腔中以有效防止發生粘連。 完成手術后，積極實施常規抗感染治療。對肉眼可見的腹膜表面子宮內膜異位病灶， 以雙極電凝清除或者切除留送病理檢查。

1.2.3 術后分組用藥情況 兩組對象術后均接受藥物補充治療，研究組接受口服避孕藥治療連續使用屈螺酮炔雌醇（II）組（即優思悅組；生產廠家：拜耳醫藥保健有限公司； 進口藥品注冊證號：H20140972；規格：28 片/板/盒），于術后第一個月月經來潮第1d 開始服藥,24+4 片給藥連續口服（即包含24 片活性藥物及4 片無活性安慰劑藥片，不需中途停藥）,共3 個月；對照組術后口服使用孕三烯酮組（生產廠家: 北京紫竹藥業有限公司，批準文號: 國藥準字H19980020， 規格: 2.5 mg/粒），每次2.5 mg,每周2 次,連用3 個月。

1.2.4 觀察內容 隨訪觀察指標及療效判定標準：隨訪時間自停止用藥后第2 個月開始計算，對患者進行門診及電話隨訪，共隨訪1-1.5 年。隨訪內容：⑴術后臨床癥狀（包括痛經、性交痛及慢性盆腔痛）及體征的改變情況，術后VAS 評分，術后復查盆腔三維超聲結果、血清CA125 及AMH 水平；⑵不孕患者妊娠情況（妊娠生化指標： 尿HCG 陽性）、妊娠方式［包括自然妊娠、人工授精（IUI）以及體外受精－胚胎移植（IVF-ET）］、術后至妊娠的時間間隔、妊娠結局（異位妊娠、流產、早產、 足月產）及分娩方式；⑶藥物不良反應。

1.3 統計學處理 所有統計分析采用SPSS 23.0 軟件完成，計量資料采用均數±標準差（χ2±s）表示，組間比較采用t 檢驗； 計數資料及等級資料采用n（%）表示，計數資料用率/百分比/構成比表示，組間采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況比較 120 例EMs 合并不孕癥患者,年齡20-38 歲,平均年齡（27.2±5.5）歲;依據rAFS 分期標準，I 期者68 例，II 期者52 例。 120 例患者隨機分為兩組，其中研究組66 例，對照組54例。 組間患者在年齡、BMI、術前VAS 評分、術前FSH、E2 水平，CA125 及AMH 水平等一般資料比較均無統計學差異（P＞0.05），見表1。

2.2 患者術后臨床療效比較 120 例患者手術過程順利，術后均順利出院，無嚴重手術并發癥發生。兩組術后3 個月均測定FSH 和E2 水平3 個月。兩組術前術后CA125 水平和VAS 評分均較同組術前顯著下降（P＜0.005），盡管研究組下降更明顯一些，但術后兩組間比較無顯著性差異（P＞0.05）。 兩組術后3 個月血清FSH、E2 AMH 水平均較同組術前無明顯變化（P＞0.05），兩組間比較亦無顯著性差異（P＞0.05）。 見表2。

表1 兩組患者術前一般情況比較[（±s），n（%）]

表1 兩組患者術前一般情況比較[（±s），n（%）]

組別 例數 年齡（歲） BMI（kg/m2） FSH（U/L） E2（pmol/L）研究組對照組66 54 27.1±5.6 29.2±6.1 21.2±2.0 21.±1.5 7.86±2.31 6.98±2.68 68.19±10.96 63.12±12.38 CA125(U/ml)78.12±30.15 75.18±35.16 AMH(ng/ml) VAS 評分(分)6.85±2.68 7.12±2.69 3.62±1.58 3.71±2.03

表2 兩組患者術后臨床激素及主觀癥狀比較

2.3 患者術后妊娠相關情況比較 納入對象中120例EMs 相關性不孕癥患者均有生育意愿， 術后記錄自停藥后第3 個月開始隨訪共1.5 年時間內的妊娠情況。 結果顯示：兩組共有76 例（63.33%）患者獲得妊娠， 其中研究組的總妊娠率略高于對照組組（72.27%vs51.58%），且有統計學性差異（P＜0.05）。 兩組在異位妊娠率、流產率方面比較均無顯著性差異（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者術后妊娠情況比較[n(%)]

2.4 藥物不良反應發生情況 120 例患者，總共有17 例患者發生藥物不良反應， 其中研究組為7.58%（5／66），而對照組為22.22%（12／54），組間發生率比較有統計學差異（P＜0.05）。其中研究組中有5 例患者主要表現均為少量陰道不規則流血；對照組組中不良反應的主要表現有不規則陰道出血者6 例，肝功異常者6 例，低雌激素癥狀者1 例，痤瘡3 例，體重增加2 例（兩組中同時出現兩種以上不良反應者均分別統計）。 兩組患者藥物不良反應程度均較輕，停藥后均恢復正常。 見表4。

表4 兩組患者術后服藥后不良反應比較

3 討論

隨著二胎開放及診治技術的提高,其中輸卵管性不孕占不孕癥比例逐年增高,這些不孕癥中相當一部分合并有EMs。 EMs 能通過改變腹腔和卵泡微環境，產生大量炎性因子如前列腺素、白介素、腫瘤壞死因子α、表皮生長等因子影響輸卵管蠕動能力及拾卵能力,甚至徹底改變盆腔解剖結構來影響受孕[7]。 盡管其詳細的影響機制尚未詳細闡明，現有不少學者通過腹腔鏡手術及術后相關激素治療來提高受孕概率。

由于EMs 為激素相關性疾病， 對于重度EMs患者，其盆腔解剖結構破壞嚴重，復發率極高，從而導致自然受孕率較低， 行手術后往往需要GnRH-a 或最終還是需要IVF-ET 輔助生殖助孕，因此藥物作用有限[8,9]。 而對于不孕癥合并早中期EMs（I，II 期）患者，主要機制是腹腔和卵泡微環境有所改變，采用腹腔鏡手術聯合藥物治療，往往可減少復發及提高受孕概率[10，11]。學者指出[12]，EMs 單純手術治療后1 年復發率高達25%， 而聯合藥物治療者復發率降至12%。 目前臨床上常用于EMs術后輔助治療的藥物主要有GnRH-a、 孕三烯酮等， 但哪種藥物的療效更具優勢目前尚無統一結論。 故對于重度不孕癥合并EMs 患者采取手術后藥物治療不認為是一個合理選擇， 而更多傾向是選擇IVF-ET 輔助生殖助孕。 所以， 對于早中期EMs 合并不孕癥患者的藥物研究意義更為積極。

屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是新型短效口服避孕藥（COC），其雌激素含量極低（20 微克），血栓風險較其他COC 藥物都低。 使用的孕激素為屈螺酮（3 毫克），藥理特性極為接近天然孕酮，該藥抗雄激素與抗鹽皮質激素的作用能夠維持較長時間， 進而在給藥周期中減少了內源性雌激素的波動， 減弱體內對雌激素的反應， 從而達到治療緩解EMs 的作用。 此外，屈螺酮可有助于緩解水鈉潴留和改善痤瘡[13]；因此，對于不孕癥合并EMs 患者術后選取屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)有著更小的副作用。

Alkatout 等[14]的研究結果表明腹腔鏡手術聯合激素藥物治療EMs 的臨床有效率可達60%， 而術后癥狀的復發率及相應CA125 等手術指標較單純手術組明顯下降。 在本研究中，選取屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)和孕三烯酮治療術后的不孕癥合并早中期EMs（I，II 期）患者，兩組患者在在CA125、 VAS 評分等方面均較同組術前明顯下降（P＜0.005），盡管研究組下降更明顯一些， 但兩組間比較無顯著性差異（P＞0.05）。 兩組術后3 個月血清AMH 水平均較同組術前無明顯變化（P＞0.05），兩組間比較亦無顯著性差異（P＞0.05）。 表明宮腹腔鏡手術后聯合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)或孕三烯酮等藥物治療不孕癥合并EMs 能夠明顯改善患者疼痛癥狀， 降低CA125 水平。 但兩種藥物在總體效果方面相互比較差異不顯著。

EMs 可通過多方面因素對女性的生育能力造影響， 臨床上對于EMs 腹腔鏡術后聯合藥物治療能否改善妊娠結局仍存在爭議。 另外，腹腔鏡手術本身可能造成不同程度卵巢儲備功能降低， 加重對患者生育力的損害， 因此很多學著不主張重度EMs 患者術后仍采用自然受孕，而建議IVF-ET[15]。本研究監測手術前后AMH 水平發現其的確有所下降，但下降差異不顯著（P＞0.05）。 研究表明[16，17]，對于EMs 合并不孕癥患者， 孕三烯酮等藥物能在宮腹腔鏡聯合手術后恢復盆腔解剖結構后降低機體炎癥因子總體水平改善盆腹腔微環境、 提升子宮內膜的容受性，起到改善妊娠結局的效果。 本研究首次采用術后口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)治療不孕癥合并EMs， 術后記錄該研究組的總妊娠率略高于對照組組。 兩組在異位妊娠率、流產率方面比較均無顯著性差異。 可見，兩者均能在提高不孕癥合并EMs 患者受孕概率，屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)治療效果在本研究中要優于孕三烯酮組。 但臨床工作中，也應采取個體化治療，結合患者年齡等因素綜合分析評估。

藥物不良反應總共有17 例，其中研究組不良反應更少， 對照組孕三烯酮的不良反應與其它學著研究基本一致，有不規則出血、肝功能受損等反應。 兩組患者藥物不良反應程度均較輕，停藥后均恢復正常， 可見兩種藥物均能用于改善EMs 術后受孕效果，總體安全，而屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)相對不良反應更少， 當然也需要更大樣本統計及藥理學的進一步研究。

綜上所述，對于不孕癥合并早中期EMs 患者，通過宮腹腔鏡聯合探查手術對輸卵管整形， 恢復解剖結構，消除或減少盆腔異位病灶，術后聯合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)或孕三烯酮等藥物治療均可改善臨床疾病相關指標，減輕盆腔疼痛等主觀感受，增加總體療效， 降低復發概率。 兩種藥物均能 夠明 顯 提 高 自 然 妊 娠 率， 而屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)效果更佳。 另外，作為最新一代COC，屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)的不良反應概率更低。 因此，結合患者的具體情況， 對于多數不孕癥合并早中期EMs 病例， 采取宮腹腔鏡聯合探查術后聯合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)來改善病痛提高妊娠概率，有著更為廣闊的應用前景。