韓日澳三國獸用生物制品批簽發管理簡介

娜 琳，李 寧，李 琰，張存帥

(中國獸醫藥品監察所，北京 海淀 100081)

獸用生物制品是指用于預防、治療、診斷畜禽等動物特定傳染病或其他有關的疾病的菌苗、疫苗、蟲苗、類毒素、診斷制劑和抗血清等制品。獸用生物制品的質量直接關系到疫病預防效果，從而間接影響到公共衛生和環境安全等。全球許多國家都對獸用生物制品施行批簽發管理，但依據不同國情，管理方式也各不相同。筆者在此對韓國、日本和澳大利亞的獸用生物制品管理進行概述，同時分析各國的特點及與我國管理方面的區別，為我國進一步做好獸用生物制品的批簽發提供參考。

1 韓國獸用生物制品批簽發的管理情況

1.1 獸用生物制品批簽發管理現狀 韓國的獸用生物制品批簽發系指由韓國農林水產食品部下屬的農林畜產檢疫本部對獸用生物制品做出是否準予上市的行政審批。韓國對獸用生物制品實施批簽發管理開始于1966年1月11日，批簽發抽樣、檢驗等具體工作由農林畜產檢疫本部下屬的動物藥品管理科和動物藥品評價科負責。韓國的獸用生物制品批簽發法律依據是《韓國獸藥管理法規及指導原則》。2018年韓國的獸用生物制品批簽發總量為1 300批，其中進行批簽發檢驗的約為300批[1]。

1.2 需要批簽發的產品種類 所有的獸用疫苗在上市前均需進行批簽發，診斷試劑則不需進行批簽發。

1.3 獸用生物制品批簽發流程 韓國的獸用生物制品批簽發設立了免檢制度，如果某個產品連續10批批簽發檢驗均合格(沒有年限要求)，則該產品可以被批準免檢。如某一批產品上市后出現相關質量問題，則會取消該產品的免檢資格，直到再次有10個批次產品的批簽發檢驗均合格，才能重新被批準免檢。企業提出批簽發申請后，如果是免檢的產品，則僅進行資料審查；如果是需要檢驗的產品，則企業需繳納相應的檢驗檢測費用，由動物藥品管理科人員到企業進行抽樣，并將封存的樣品交給動物藥品評價科進行檢驗。對于不予簽發的產品，由動物藥品管理科監督企業對該批產品進行銷毀，流程見圖1。

圖1 韓國獸用生物制品批簽發流程

1.4 獸用生物制品批簽發抽樣檢驗 韓國的獸用生物制品批簽發抽樣由動物藥品管理科負責，檢驗由動物藥品評價科負責。動物藥品管理科人員在進行抽樣時，會將留樣封存在企業，動物藥品管理科和動物藥品評價科均不會保存留樣。批簽發檢驗的時限為3個月。檢驗項目根據不同的產品有所不同，主要的關注點在于產品的安全性和有效性，如理化特性、性狀、半數致死量、抗原含量、抗體效價等。如果檢驗不合格，企業可在批簽發結果公布當天起14天內向動物藥品管理科申請1次復檢。

1.5 批簽發核查和檢查 韓國不對產品進行批簽發現場核查，而是通過獸藥生產質量管理規范(GMP)檢查對產品質量進行控制。

2 日本獸用生物制品批簽發的管理情況

2.1 獸用生物制品批簽發管理現狀 日本的獸用生物制品批簽發是指由日本農林水產省(MAFF)對獸用生物制品做出是否準予上市的行政審批。日本對獸用生物制品實施批簽發管理開始于1994年，2008年起MAFF開始針對獸用生物制品施行產品基礎種子批管理制度，且MAFF不再進行成品的批簽發工作。MAFF對產品的基礎種子進行注冊批準后，授權各企業的質量管理部對產品進行日常批簽發。日本的獸用生物制品批簽發法律依據是《種子批質量控制體系綜述》。

2.2 需要批簽發的產品種類 所有獸用疫苗和診斷制品均需進行批簽發。

2.3 獸用生物制品批簽發流程 企業質檢部門完成檢驗后，質管部門對樣品進行抽樣和留樣。質管部經理檢查產品的生產記錄和自檢報告，如果所有文件均符合要求，則由企業負責人對該產品進行批簽發。批簽發信息需提交到MAFF，供其掌握市場供應情況，流程見圖2。

圖2 日本獸用生物制品批簽發流程

2.4 獸用生物制品批簽發抽樣檢驗 企業質管部門抽樣應遵循隨機抽樣的原則。企業留樣數量原則上應滿足產品全檢2次的用量，留樣保留到有效期后12個月。一般產品無需MAFF進行檢驗。但日本的《國內傳染病防控法典》中規定的重大動物疫病相關的疫苗需在批簽發前將樣品提交到MAFF指定的國家檢驗局進行檢驗，重大動物疫病類型見表1。

表1 日本《國內傳染病防控法典》中規定的重大動物疫病類型

2.5 批簽發核查和檢查 日本獸用生物制品的批簽發現場核查由MAFF負責開展。每5年結合GMP檢查進行1次。

3 澳大利亞獸用生物制品批簽發的管理情況

3.1 獸用生物制品批簽發管理現狀 澳大利亞的獸用生物制品批簽發是指由澳大利亞農藥獸藥管理局(APVMA)對獸用生物制品做出是否準予上市的行政審批。澳大利亞對獸用生物制品實施批簽發管理開始于1994年，自2001年起，APVMA不再進行日常批簽發工作，而是授權各企業的GMP合規人負責本企業產品的日常批簽發工作。澳大利亞的獸用生物制品批簽發法律法規是《澳大利亞治療藥品管理法》。

3.2 需要批簽發的產品種類 生產用抗原以及活疫苗、滅活疫苗、診斷試劑盒均需進行批簽發。

3.3 獸用生物制品批簽發流程 澳大利亞獸用生物制品批簽發的整個過程均在企業內部完成，首先由企業質管部(QA)檢查產品的生產記錄和質檢部門(QC)出具的產品自檢報告，如果所有文件均符合要求，GMP合規人對該批產品進行批簽發；如果產品自檢不符合規定，則該批產品不予批簽發；如果相關資料有其他不符合要求的情況，則由GMP合規人評估其對產品質量的影響，如果影響很小，則由合規人向APVMA提出產品批簽發的書面申請，如果APVMA批準了該申請，則該批產品可予以簽發，具體流程見圖3。

圖3 澳大利亞獸用生物制品批簽發流程

3.4 獸用生物制品批簽發抽樣檢驗 每批次產品在分裝前、分裝中或分裝后，企業質檢部門均會隨機抽取樣品并進行檢驗，如果產品的病毒滴度檢驗符合規定，則不需進行安全檢驗。質管部門同時負責樣本的貼簽和留樣的保存工作。原則上按照樣品全檢2次所需的數量進行留樣，樣本保存至有效期后12個月。

3.5 批簽發核查和檢查 APVMA授權審核人每2年進行1次批簽發現場核查，如果核查過程中發現不符合相關規定的情況，GMP合規人需承擔相應的法律責任[2]。

4 三國批簽發管理的共性、區別、特點及對我國管理工作的借鑒

4.1 三國的共性、區別和特點 在管理現狀方面，韓、日、澳三國的共性是開展批簽發管理的年代均較早，且有完善的法律法規支持批簽發工作。韓國的管理模式與我國類似，由政府部門負責批簽發，但韓國的獸用生物制品企業和產品數量都很少，且由于種類限制，年批簽發量僅能達到我國批簽發量的6%。澳大利亞和日本相似，政府部門不直接進行產品批簽發管理，將批簽發的管理權限下放到生產企業，日本由企業負責人進行批簽發，澳大利亞則由GMP合規人進行批簽發，GMP合規人一般職位是QA經理，如果合規人放行了不合格產品，需要承擔相應的法律責任。日本的獸用生物制品批簽發最大的特點是種子批制度，這種制度與世界其他國家的批簽發管理方式均不相同，主要關注生產種子的質量，對成品不再進行批簽發。在批簽發的產品品種方面，韓國的產品種類較少，僅疫苗需要批簽發，其他制品不需要進行批簽發。日本和澳大利亞由于政府不直接進行批簽發管理，因此批簽發的種類與我國類似，基本涵蓋了所有獸用生物制品。在批簽發檢驗和留樣方面，韓國的特點是免檢制度，只要10批批簽發產品合格就不再需要檢驗，此制度就意味著只要產品不出現質量問題，則多數產品上市前是不需要檢驗的。日本、澳大利亞兩國的批簽發檢驗即為企業自檢的過程，日本的MAFF僅關注重大動物疫病。三國的批簽發留樣均在企業內部保存。在批簽發現場核查方面，日本與我國相似，核查工作由政府部門負責，但日本每5年開展1次，而我國每年均開展現場核查。澳大利亞的現場核查委托第三方進行，一般政府部門不直接參與，韓國則不進行批簽發現場核查。

4.2 對我國批簽發管理工作的借鑒

4.2.1 建立獸用生物制品批簽發法規體系 韓、日、澳三國雖然沒有針對性的批簽發法規，但在相應的法律規范中都對批簽發相關內容進行了較為細致明確的規定。我國《獸藥管理條例》中雖然有條款對產品上市銷售前的批簽發進行了闡述，但缺乏相應的細則。面臨獸用生物制品發展速度快，批簽發作為獸用生物制品上市銷售的前置條件越來越受到關注的局面，亟待出臺國家層面的針對性法律法規，為管理工作的科學化和規范化提供保證。

4.2.2 明確批簽發管控重點，強化管理效能 韓、日、澳三國均為發達國家，對獸用生物制品開始實施批簽發管理的年代也比較早，已經摸索出了一套適合自身特點的管理體系，且國民素質水平、企業的誠信度等均較高，因此管理部門更加信任企業，批簽發管理更依賴于企業的自檢自查。我國是全球獸用生物制品生產企業數量最多，年生產批數最多的國家，且我國目前處于較為敏感的社會轉型期，在追求經濟利益最大化的過程中，某些中小企業的誠信度就會有所缺失，因此我國不能完全參照發達國家的管理模式，在管理過程中不能盲目放手，而是要抓重點、強監管，主要關注重點產品的批簽發。建議批簽發類型參照韓國的模式，只對疫苗類產品進行批簽發管理，一些體外診斷制品等可不納入批簽發管理范圍，這樣可將有限的監管精力用到刀刃上。同時應加大批簽發檢驗和現場核查在管理過程中的作用，讓批簽發管理真正發揮實效[3]。