腸道微生態與癌癥患者抑郁癥發生關系的研究進展*

景雙艷 綜述，王曉寧,吳 洋 審校

(1.甘肅中醫藥大學，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院，甘肅蘭州 730000)

癌癥患者心理上的變化比普通患者更加明顯，會感到悲傷、焦慮、空虛、絕望、無助、毫無價值、內疚、煩躁、羞愧或不安等[1]。有研究表明，癌癥患者抑郁的發生率高達60%[2]。而肝癌和乳腺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，發病率和病死率高。近幾十年來，與腸道微生物有關的疾病已成為全世界最嚴重的公共衛生問題之一。2001年，世界衛生組織(WHO)指出，益生菌作為活的微生物，當以一定量攝取時，會為宿主帶來健康益處。據報道腸道益生菌在腸道和大腦雙向溝通中起主要作用[3]。科學家們越來越相信，腸道中巨大的微生物群可能會對心理狀態產生重大影響[4]。因此，探索癌癥患者抑郁癥的發生與腸道微生物的關系有參考意義。

1 癌癥患者抑郁癥發生的研究現狀

癌癥患者在經歷放化療和手術后，身心上承受著巨大壓力。MICHEL等[5]利用癥狀簡表(BCI)在160名青少年癌癥幸存者中，發現21%的幸存者表示感到痛苦，普遍存在抑郁、焦慮等不良情緒。有研究者利用BCI在110例新診斷的乳腺癌患者中，發現大約20%的乳腺癌患者患有抑郁癥[6]。ROHDE等[7]對71 541例頭頸癌(HNC)患者進行回顧性分析，發現HNC中重度抑郁癥的總患病率為9.3%。原發性肝癌患者并發抑郁癥的概率約為76.47%[8]。越來越多的數據表明，癌癥患者普遍存在抑郁狀態。

2 腸道菌群影響抑郁癥

人體腸道內的微生物中，超過99%都是細菌，存活的數量大約有100兆個，有500～1 000個不同的種類。有研究者在最近一期胃腸病學雜志上發表的一項試驗報道了益生菌、長雙歧桿菌NCC3001與腸易激綜合征(IBS)患者抑郁評分之間的關系。IBS被認為是一種腸道疾病，許多IBS患者會出現抑郁和焦慮癥狀[9]。因此，這項試驗的結果可能對IBS患者有很大的影響，并導致益生菌與雙歧桿菌的使用增加。

抑郁癥表現為明顯而持久的心境沉悶、意識呆滯，有強烈的自殺傾向。通過比較抑郁癥患者和健康人的腸道菌群發現，抑郁癥患者腸內有益菌的數量明顯少于有害菌。NASERIBAFROUEI等[10]分析55例個體(其中抑郁癥患者37例，非抑郁癥患者18例)糞便菌種，發現腸道菌群的改變與抑郁癥有密切的聯系。通過對小鼠體內定殖IBS患者的腸道菌群分析后發現小鼠有類似抑郁癥的癥狀，其大腦神經活動增強，腸道免疫也被激活，同時腸道菌群也發生了改變，一些細菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌的數量明顯減少。乳酸桿菌可以通過改變腸道中細菌的比例來影響腸道微生態，這樣大大減少腸道疾病的發生率，以此又間接緩解了精神性疾病[11]。

3 腸道菌群-腸道-腦

“腸道菌群-腸道-腦”參與的腦腸之間的聯系是抑郁癥狀與胃腸功能異常的重要途徑。慢性精神應激等因素導致腸道黏膜免疫屏障功能的失調,例如上皮細胞屏障功能的破壞、Treg細胞分化和樹突狀細胞分泌譜的改變[12]、腸道微生態的失衡和代謝譜的改變[13-14]，這些免疫調節都可間接影響腦[15]。

在動物模型和人體的研究中，越來越多的證據表明了腸道微生物群與大腦之間的交流即所謂的“腸-腦軸”[16]。其現象尚未在神經性厭食癥(AN)患者身上進行研究，腸道微生物影響大腦功能的具體機制尚不清楚。然而，AN患者常伴有焦慮和抑郁共同表現，高達80%的患者在其一生中會出現嚴重抑郁癥，而高達75%的患者會患有某種形式的焦慮癥，包括社交恐懼癥、特定恐怖癥和廣泛性焦慮癥[17]。腸道微生物群在體質量增加/減少和能量提取中發揮可證明的作用[18-19]，AN主要表現為體質量過重失調，因此探索腸道微生物群在AN中的作用是一個合理且不可避免的研究。研究結果表明，肥胖和瘦個體腸道微生物群的組成不同，由于腸道微生物群在代謝功能和體質量調節中起關鍵作用，因此，腸道菌群-腸道-腦軸與精神病理學的相關性在AN中是有意義的。

4 腸道菌群、乳腺癌與抑郁癥

女性最常診斷的3種癌癥是乳腺癌、肺癌和結直腸癌。乳腺癌是女性癌癥死亡的第二大原因，占女性所有新增癌癥診斷的29%。乳腺癌患者在接到確診后，首先會因為乳房疾病或外觀改變而使自己變得自卑；之后可能會因為化療而產生嚴重反應，帶來難以忍受的痛苦；又加之她們對惡性腫瘤的認知程度不同，會給心理上帶來巨大的壓力。這些負面情緒都有可能使患者產生抑郁、焦慮的表現。從而達到抑郁癥、焦慮癥的臨床診療標準[20]。

人類胃腸道含有上千種細菌的共同體，數量達1 014個細胞，是真核細胞數量的10倍以上。然而，最近的一篇論文指出，這個比例可能接近1∶1[21]。腸道細菌主要是厭氧菌，產生許多重要的代謝物，包括短鏈脂肪酸、B族維生素、葉酸和生物素，所有這些都可以調節表觀遺傳過程，進而影響腫瘤發生，許多研究都集中在各類癌癥病因學中的作用[22]。一些研究調查了乳腺癌患者和非乳腺癌患者之間腸道微生物組的差異，發現它們的微生物組成存在顯著差異[23]。

胃腸微生物群作為一種共生體提供對入侵病原體的保護作用，輔助免疫系統發育，營養物質回收和吸收及分子分解。它可以通過這些生物活性來避免癌變。到目前為止，已經開展了一些研究來闡述胃腸微生物組與乳腺癌的關系，暗示乳腺癌與胃腸微生物組的雌激素依賴性和雌激素非依賴性功能實質上相關。來自動物實驗的證據也證實了微生物群落中乳房腫瘤相關的變化。可能的機制涉及雌激素代謝，免疫調節，肥胖狀態等。根據目前的證據，提出乳腺癌未來管理策略，如抗菌藥物和飲食干預。總之，需要進行大規模的臨床研究和基于臺架的研究來驗證這些關聯并闡述其機制，從而降低乳腺癌的風險并改善已經診斷出的結果。

5 腸道菌群、肝癌與抑郁癥

如今，肝臟疾病在發病率和病死率方面代表了世界上主要的健康問題之一[24]。肝癌的發病情況是長期的物理和化學因素作用,不良習慣、行為造成的,再加上負面情緒刺激,導致癌癥的發生。癌癥患者經歷了情緒變化，包括焦慮和抑郁情緒在內。在一項研究中，77%的癌癥患者有焦慮的經歷，這種焦慮也可能與抑郁癥有關。患者被診斷為肝癌時,會產生多種復雜的心理變化,這些變化常同死亡的發生相關聯,癌癥患者伴煩悶，抑郁是常見的,至少有25%的癌癥住院患者有抑郁癥狀[25]。而且肝癌術前焦慮的患病率在11%～80%，患病率高低取決于評估方法[26]。

腸道菌群的改變似乎在誘導和促進肝損傷進展中起重要作用。在人體構造中，肝臟與腸道菌群相互合作，互相影響[27]，腸道菌群失衡的水平與肝硬化病情發展的嚴重程度呈正相關，肝硬化患者免疫力下降，腸蠕動能力減弱，導致低蛋白血癥，使菌群失衡[28]。毛螺菌、雙歧桿菌等有益菌在肝硬化患者中顯著減少，而腸桿菌、鏈球菌等隱藏的致病菌則顯著增加[29]。腸道菌群失衡也會使肝臟疾病加重，腸源性內毒素血癥致使肝臟疾病進一步發展。內毒素到達肝臟后與肝細胞上的TLR4發生作用，啟動LPS/TLR4途徑，引起炎性因子α干擾素、白細胞介素-1、白細胞介素-6改變,該因子的參與引發肝癌[30-31]。腸道菌群被認為是促進因子和大量肝臟病理的潛在治療靶標，這種聯系影響營養物質吸收和沉積到肝臟中，但由于門靜脈血液中病原體相關分子模式的傳遞，也會誘導Toll樣受體的激活，因此可能引發肝臟損害的發展及其隨后的進展，導致進入更高級階段，包括肝硬化[32]和肝癌。腸肝軸還包括腸滲透性(IP)程度。它變化很大并且與幾個因素相互關聯，其中大多數因素依賴于腸道菌群[24]。酒精消耗是肝病的另一個主要原因,酒精性肝病(ALD)與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)似乎受到腸道菌群組成的影響，并且在嚙齒動物模型和人類患者隊列中，菌群失調與ALD和NAFLD相關。一些微生物代謝產物，如短鏈脂肪酸和膽汁酸，與菌群失調特別相關。最近的研究強調了腸道菌群在肝臟疾病發展中的因果作用，益生菌或益生元的使用改善了與肝臟疾病相關的一些參數[33]。

6 小 結

綜上所述，抑郁癥作為目前社會中的流行病，間接影響著各種疾病。抑郁癥患者的腸道微生態發生變化，與癌癥的發生密切相關。通過改善患者腸道菌群而替代了傳統手術放化療達到治療的目的，將是研究的新途徑。目前有益菌(益生菌、雙歧桿菌、乳酸菌)可幫助有效的緩解精神疾病，但能否治愈，還有待探索。未來，需要進行更大規模的臨床研究來驗證這種關聯性。本課題將在接下來的研究中收集更多的臨床患者標本來闡述癌癥與腸道微生態的關系，從而操縱微生物群或特定的微生物功能來降低癌癥的風險，并改善癌癥患者的預后。