人新飽食分子蛋白1在妊娠期代謝異常中的研究進(jìn)展*

謝國麗 綜述，吳志宏，秦藝暢，馬 健 審校

(成都市錦江區(qū)婦幼保健院，四川成都 610000)

妊娠期代謝異常主要是指妊娠期間蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂綜合征。表現(xiàn)為肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常、高血黏、高尿酸、高脂肪肝和高胰島素血癥。所以有學(xué)者把妊娠期代謝異常也稱為妊娠期代謝綜合征。常見相關(guān)的代謝異常并發(fā)癥有妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血壓、妊娠期肥胖等[1]。隨著社會的高速發(fā)展及人們生活方式的轉(zhuǎn)變,妊娠代謝異常的發(fā)生率大幅攀升。妊娠期代謝異常對母親和胎兒都會造成巨大的影響。導(dǎo)致抽搐、昏迷、心腎功能衰竭、流產(chǎn)、早產(chǎn)、巨大兒、艱難產(chǎn)、胎兒死宮內(nèi)及剖宮產(chǎn)的概率增加。新生兒易出現(xiàn)新生兒低血糖、呼吸障礙、高膽紅素血癥等。母親產(chǎn)后患心血管疾病、代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓等代謝性疾病的可能性高于正常妊娠婦女[2]。國內(nèi)外對妊娠期代謝異常的研究很多，但是妊娠期代謝異常的機(jī)制尚不明確。GDM的發(fā)病機(jī)制與遺傳基因、炎癥因子、脂肪細(xì)胞因子及胰島素抵抗有關(guān)。妊娠期高血壓的病因也有遺傳易感、免疫適應(yīng)不良、胎盤缺血、氧化應(yīng)激等。

1 人新飽食分子蛋白1(Nesfatin-1)

1.1Nesfatin-1的生物學(xué)表達(dá)及分布 Nesfatin-1最初是2006年由日本學(xué)者OH-I等[3]在SQ-5細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)的一種信號肽，是由前體核組蛋白2(NUCB2)經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶剪切形成的一種82個氨基酸組成的分泌性多肽，NUCB2在激素原轉(zhuǎn)換酶的作用下，除了水解成1～82位氨基酸組成的肽段Nesfatin-1外，還生成了85～163位氨基酸組成的肽段Nesfatin-2和166～396位氨基酸組成的肽段Nesfatin-3，其中Nesfatin-1與抑制攝食作用強(qiáng)烈有關(guān)，而Nesfatin-2和Nesfatin-3不抑制攝食并且生物學(xué)功能尚不清楚[3]。Nesfatin-1位于NUCB2的N末端，包含了3個結(jié)構(gòu)域，分別為N23、M30和C29。其中M30又是Nesfatin-1發(fā)揮抑制攝食的關(guān)鍵區(qū)域，其氨基酸排列位置為Nesfatin-130-59。盡管對Nesfatin-1表達(dá)和調(diào)控有越來越多的了解，但介導(dǎo)Nesfatin-1的受體還尚未發(fā)現(xiàn)。最近一項(xiàng)研究中用放射自顯影技術(shù)，顯示Nesfatin-1在大腦區(qū)域的結(jié)合，包括大腦皮層、下丘腦室旁核、后應(yīng)變區(qū)、迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動核、小腦、外周內(nèi)分泌器官(垂體、胃、小腸、胰腺、腎上腺、睪丸、內(nèi)臟脂肪組織)及心臟、骨骼肌、肺、肝臟和腎臟等器質(zhì)性器官。結(jié)果發(fā)現(xiàn)125 i-Nesfatin-1廣泛與Nesfatin-1結(jié)合，被推測為Nesfatin-1的受體。在食物攝取調(diào)節(jié)性腦核(室旁核、弓狀核和孤束核)中首次檢測到Nesfatin-1，隨后的研究中在大鼠和小鼠的許多其他腦核也被檢測到。Nesfatin-1主要存在于神經(jīng)元的胞體和原樹突中，而在神經(jīng)纖維中較少。Nesfatin-1在胃黏膜、脂肪組織、胰腺β細(xì)胞、睪丸、卵巢、子宮、附睪和心肌細(xì)胞中也被檢測到。外周NUCB2/Nesfatin-1主要存在于胃中，胃里NUCB2 mRNA水平高于其他外周器官和腦[4-5]。

1.2Nesfatin-1生物學(xué)功能及作用機(jī)制

1.2.1Nesfatin-1與抑食功能 攝食是由中樞攝食系統(tǒng)和外周飽食系統(tǒng)聯(lián)合調(diào)控的過程。神經(jīng)肽、胃腸肽和激素等各種增強(qiáng)或降低食欲的分子間相互作用也影響著攝食調(diào)節(jié)。目前已明確Nesfatin-1與抑食作用有關(guān)。Nesfatin-1在中樞的抑食作用，研究的結(jié)果都較一致，從具有里程碑意義的OH-I等[3]的研究開始，到后面陸續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)在不同的物種中，中樞Nesfatin-1水平升高會減少食物的攝入量，增加能量的消耗，導(dǎo)致體質(zhì)量減少。反之，阻斷內(nèi)源性Nesfatin-1的生成或特異性敲除NUCB2，可導(dǎo)致攝食增加，體質(zhì)量增長。與中樞抑食效應(yīng)不同，Nesfatin-1在外周的抑食效應(yīng)有矛盾的數(shù)據(jù)，STENGEL等[6]研究表明在外周注射Nesfatin-1對攝食行為沒有任何影響。而MORTAZAVI等[7]研究表明，小鼠腹腔或皮下注射高劑量的Nesfatin-1之后，攝食量也減少了。造成數(shù)據(jù)矛盾的地方，可能與二者方法和小鼠模型選擇不同及統(tǒng)計(jì)量的不同有關(guān)。其抑食作用機(jī)制可能與黑色素皮質(zhì)激素-CRF信號通路、神經(jīng)肽Y細(xì)胞、成纖維細(xì)胞生長因子21有關(guān)，最新的研究ZHANG等[8]指出，Nesfatin-1會通過MC3/4R-ERK信號通路介導(dǎo)攝食行為。

1.2.2Nesfatin-1與糖脂代謝 近年來，許多研究都證實(shí)了Nesfatin-1在糖脂代謝方面起著重要的作用，YIN等[9]在小鼠皮下小劑量長期注射Nesfatin-1，結(jié)果小鼠血漿中膽固醇和三酰甘油水平降低，并且證明了脂類的水平降低與食物攝入量和體質(zhì)量無關(guān)。ZHENG等[10]也首次證實(shí)了在非酒精性脂肪肝老鼠體內(nèi)，Nesfatin-1水平升高，且與血脂水平和行為表現(xiàn)顯著相關(guān)(r=0.489，P=0.039)。在多種生物體內(nèi)胰島素共定位的胰腺內(nèi)分泌胰島，檢測到了Nesfatin-1。但是值得注意的是，現(xiàn)有的Nesfatin-1與糖代謝相關(guān)性研究有很多矛盾的結(jié)果。Nesfatin-1與高血糖的減輕和促進(jìn)胰島素分泌有關(guān)，這些屬性被認(rèn)為是抑制糖尿病的[11-12]。而MIRAKHOR等[13]的研究表明Nesfatin-1可能在體質(zhì)量相關(guān)異常和2型糖尿病的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用。血清Nesfatin-1水平與體質(zhì)量的關(guān)聯(lián)也存在爭議。有研究指出肥胖患者空腹時(shí)Nesfatin-1的水平顯著低于非肥胖者(P<0.05)[14]，而另有研究則發(fā)現(xiàn)在肥胖狀態(tài)下，嚙齒動物和人體內(nèi)的Nesfatin-1水平都有所提高(P<0.05)[15]。對于Nesfatin-1與胰島素抵抗(IR)的相關(guān)性研究，結(jié)果也不一致，ZHANG等[16]證實(shí)2型糖尿病患者血清Nesfatin-1水平與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素、IR呈正相關(guān)。而DENIZ等[17]研究顯示內(nèi)分泌紊亂者Nesfatin-1水平與BMI、空腹血糖及IR呈負(fù)相關(guān)。遺憾的是造成這些矛盾數(shù)據(jù)的原因仍然未知，這可能是與疾病進(jìn)展和樣本人群的差異有關(guān)，或者是由于2型糖尿病某些階段血漿NUCB2/Nesfatin-1的代償性升高所致。

1.2.3Nesfatin-1與心血管功能 腦室注射Nesfatin-1或在孤束核內(nèi)微量注射Nesfatin-1可提高大鼠血壓[18]。高表達(dá)NUCB2的小鼠表現(xiàn)出收縮壓、舒張壓和平均血壓升高，進(jìn)一步證實(shí)了Nesfatin-1在調(diào)節(jié)血壓中起作用[19]。外周Nesfatin-1對心血管系統(tǒng)有明顯的影響，小鼠和大鼠靜脈注射Nesfatin-1后血壓升高，原發(fā)性高血壓患者的循環(huán)NUCB2/ Nesfatin-1水平高于正常血壓對照組。在DING等[20]的一項(xiàng)研究中，顯示2型糖尿病患者伴周圍動脈血管病(PAD)，血清Nesfatin-1水平明顯低于無PAD患者。他們推測血清Nesfatin-1水平與2型糖尿病患者PAD的發(fā)生發(fā)展及嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

2 Nesfatin-1在妊娠期代謝異常中的運(yùn)用

目前，國內(nèi)外對Nesfatin-1在妊娠期代謝異常的研究很少，并且還集中在Nesfatin-1與GDM的研究上。多數(shù)研究表明GDM患者血清Nesfatin-1水平明顯低于正常妊娠者[21-23]。也有研究表明Nesfatin-1與GDM相關(guān)性不大[24]。甚至國內(nèi)外少數(shù)學(xué)者指出在GDM患者外周Nesfatin-1明顯高表達(dá)，與多數(shù)研究得到相反的結(jié)論[25]。雖然在Nesfatin-1量的表達(dá)上，目前研究得到了不同甚至相反的結(jié)果，但是把Nesfatin-1與其他臨床資料進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)他們呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性。KUCUKLER等[21]觀察到Nesfatin-1水平分別與體質(zhì)量，BMI，空腹血糖水平，1h血糖水平及 Homa-IR之間呈負(fù)相關(guān)。ESRA等[22]發(fā)現(xiàn)Nesfatin-1與孕齡相關(guān)。RADZISLAW等[23]發(fā)現(xiàn)Nesfatin-1水平分別與空腹、1 h、2 h葡萄糖水平呈正相關(guān)。研究結(jié)論較一致認(rèn)為Nesfatin-1與GDM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。也有研究對母體血清中Nesfatin-1水平和新生兒臍帶血進(jìn)行了比較，來試圖闡明Nesfatin-1在GDM發(fā)生發(fā)展中的重要作用。有研究表明GDM母親所生胎兒臍帶血中Nesfatin-1比非GDM母親所生的水平要高，且與高齡產(chǎn)婦新生兒相比，適齡產(chǎn)婦新生兒臍帶血Nesfatin-1的水平顯著降低[26]。國內(nèi)學(xué)者也研究發(fā)現(xiàn)GDM組母血與臍帶血Nesfatin-1的水平與對照組相比顯著下降[27]。故就現(xiàn)有的國內(nèi)外研究來看，Nesfatin-1在GDM中的表達(dá)水平是否有顯著變化及如何變化并沒有一致性。可以從研究方案不同或者患者納入標(biāo)準(zhǔn)存在差異來分析造成不一致的原因，比如說獲得標(biāo)本時(shí)孕齡不同，GDM患者治療方式不同，或者說判斷糖代謝紊亂標(biāo)準(zhǔn)不同等。現(xiàn)有的文獻(xiàn)中關(guān)于的Nesfatin-1與GDM的數(shù)據(jù)不多，并且就數(shù)據(jù)的可靠性而言還要進(jìn)一步深入研究[25-27]。而Nesfatin-1在妊娠期高血壓、妊娠期高血脂、妊娠期肝功異常等妊娠期代謝異常中的研究極少，故可以將不同孕齡的產(chǎn)婦分為GDM組、肝功異常組、血脂異常組、對照組。分別測定Nesfatin-1并且收集年齡、產(chǎn)次、孕次、孕前及分娩前BMI及腹圍、糖化血紅蛋白等相關(guān)臨床資料，來進(jìn)行分析比較，補(bǔ)充現(xiàn)有研究的不足。

3 小 結(jié)

妊娠期代謝異常對母親及胎兒都會有著極大的影響，如上文所述，然而其病理機(jī)制并不是很清楚。根據(jù)Nesfatin-1的生理學(xué)功能及作用機(jī)制，可以推測它與妊娠期孕婦身體及心理健康狀態(tài)相關(guān)，因此認(rèn)為Nesfatin-1很大程度上與妊娠期代謝異常的病理發(fā)病機(jī)制相關(guān)，還可能會對新生兒生長發(fā)育有影響。目前，Nesfatin-1與妊娠期代謝異常的研究集中在GDM上，而且研究結(jié)果還不一致，其參與GDM的發(fā)生機(jī)制也尚不清楚。故Nesfatin-1與妊娠期代謝異常的發(fā)生發(fā)展還待進(jìn)一步研究。本綜述對Nesfatin-1的生物學(xué)表達(dá)和分布，生物學(xué)功能和作用機(jī)制及其在妊娠期代謝異常中的研究做了一個詳細(xì)的闡述，這對重新認(rèn)識Nesfatin-1有很大的幫助，并對其與妊娠期代謝異常的研究上提供了新的思路與線索。