內質網應激和自噬在PM 2.5誘導的呼吸系統疾病中的作用

王曉彤 孟愛宏

河北醫科大學第二醫院北院區呼吸與危重癥醫學科,石家莊050000

通信作者:孟愛宏,Email:mengaihong@sina.com

PM2.5是近年來廣受關注的一類大氣污染物,PM2.5的成分復雜,主要包括多環芳烴、含氧揮發性有機化合物、重金屬等[1]。其成分也會隨時間和空間發生變化[2]。長期PM2.5暴露與呼吸系統疾病相關,如呼吸道感染、支氣管哮喘 (簡稱哮喘)、COPD、肺癌等[3]。PM2.5進入呼吸道,沉積在肺部深處,可引起肺部的炎癥反應,包括IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α等多種炎癥因子的表達上調[4]。此外,PM2.5還會增加氧化應激,引起內質網應激(endoplasmic reticulum stress,ERS)及細胞自噬[5]。

1 ERS在PM 2.5誘導的呼吸系統疾病中的作用

1.1 ERS概述 當細胞內環境發生變化,如蛋白質合成水平的提高、能量不足、營養過剩或限制、炎癥、缺氧等,內質網中折疊、翻譯、分泌蛋白的能力受阻,會發生錯誤折疊或未折疊蛋白質的積累,并引起一系列后續反應稱作ERS。ERS 可激活未折疊蛋白反應 (unfolded protein response,UPR),UPR 可感應復雜的信號網絡,降低錯誤折疊蛋白的水平,應對ERS。UPR 主要包括3 條信號通路:蛋白質激酶R 樣內質網激酶 (protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)-活化真核起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)、需肌醇酶1α(inositol-requiring enzyme-1α,IRE1α)-X 盒 結 合 蛋 白1(X-box binding protein 1,XBP1)以及活化轉錄因子6α(activating transcription factor 6α,ATF6α)[6]。IRE1α、ATF6α在急性應激時被激活,PERK 的激活發生在IRE1α及ATF6α之后,主要在慢性ERS中發揮作用[7]。糖調節蛋白 78 (glucose-regulated protein 78 k D,GRP78),C/EBP同源蛋白 (C/EBP-homologous protein,CHOP)均是ERS中重要的標志物。GRP78是一種熱激蛋白,可參與蛋白的折疊、轉運,當內質網中錯誤折疊的蛋白發生積累,可誘發GRP78的表達。在非應激條件下,GRP78 與3 條信號通路跨膜蛋白的N 端直接結合,處于無活性狀態。當發生ERS 時,大量錯誤折疊的蛋白在內質網中積聚,GRP78高表達,與3個跨膜蛋白發生解離釋放,并與錯誤折疊的蛋白進行結合,維持內質網的穩定狀態。……