妊娠晚期妊娠期高血壓疾病孕婦N末端腦鈉肽前體影響因素分析

余晨瑩，程萊，王志堅(jiān)

南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇蘇州215228

N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）與妊娠期高血壓疾病（hypertensive disordersof pregnancy，HDP）的病情嚴(yán)重程度有著密切的相關(guān)性[1]。但當(dāng)HDP發(fā)生時(shí)，哪些因素與NT-proBNP具有相關(guān)性，此方面的研究較少，該文回顧性分析2017年9月—2019年3月該院就診分娩的單胎孕晚期HDP 79例孕婦NT-proBNP水平，分析年齡、孕周、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、血紅蛋白、血總蛋白、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、尿素氮、肌酐、尿酸、肌酸激酶與NT-proBNP水平的相關(guān)性，并以同期分娩的非HDP 342例孕婦作為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)兩組人群NT-proBNP影響因素的差異性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

方法選擇該院就診分娩的孕晚期HDP（妊娠期高血壓和子癇前期）孕婦79例作為研究組，同時(shí)選取同期非HDP孕婦342例作為對(duì)照組。妊娠期高血壓和子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕周：34～41+6周；②單胎妊娠；③年齡：18～42歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的妊娠合并癥，如：胎盤早剝、前置胎盤、胎盤植入、羊水栓塞等；②嚴(yán)重心、肺、肝、腎或內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)疾病的病史和臨床表現(xiàn)；③腫瘤性疾病；④血栓性疾病；⑤不良煙酒嗜好或藥物濫用者；⑥雙胎或多胎妊娠。研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象并簽署《研究知情同意書(shū)》。

1.2 研究方法

1.2.1研究對(duì)象一般資料 一般資料的收集，核對(duì)年齡和孕周，根據(jù)體重和身高，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。研究對(duì)象測(cè)量血壓前，至少安靜休息5 min，取坐位、肢體放松，取合適袖帶，測(cè)量右上肢血壓，記錄其收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè) 空腹抽肘靜脈血，檢測(cè)研究對(duì)象血紅蛋白（HB）、血總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）、尿酸（UA）、肌酸激酶（CK）及NT-proBNP等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間均值比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；使用多元線性回歸（逐步法）分析兩組孕婦NT-proBNP的影響因素；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦的基本情況

兩組孕婦年齡、孕周、身高、體重、BMI、SBP、DBP、NT-proBNP、HB、TP、ALB、ALT、AST、ALP、BUN、SCr、UA、CK的基本情況，見(jiàn)表1。其中HDP組的體重（t=2.665，P=0.008）、BMI（t=3.333，P=0.001）、NT-proBNP（t=3.750，P＜0.001）和UA（t=4.639，P＜0.001）均顯著高于對(duì)照組，而ALB（t=-2.354，P=0.019)和孕周顯著低于對(duì)照組（t=-4.315，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象的基本情況(±s)

表1 研究對(duì)象的基本情況(±s)

年齡（歲）孕周（周）身高（cm）體重（kg）BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）NT-proBNP（pg/mL）HB（g/L）TP（g/L）ALB（g/L）ALT（U/L）AST（U/L）LDH（U/L）ALP（U/L）BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）UA（μmol/L）CK（U/L）項(xiàng)目27.56±5.79 38.44±1.43 159.59±5.94 75.06±11.31 29.45±4.11 144.62±11.99 95.18±8.62 142.60±187.09 114.29±11.54 59.15±6.32 31.56±3.59 13.41±12.25 18.81±10.23 204.47±50.43 196.47±66.44 2.98±0.97 49.44±9.45 384.61±91.01 96.39±118.20 HDP組（n=79）27.65±4.95 39.13±1.26 160.12±4.90 71.60±10.19 27.91±3.62 114.21±10.64 74.63±8.44 63.15±44.31 115.45±11.47 59.79±5.73 33.37±3.14 10.33±5.85 17.23±6.22 194.19±50.05 181.06±126.25 2.64±2.41 47.48±16.06 334.32±85.85 104.46±121.32對(duì)照組（n=342）-0.131-4.315-0.823 2.665 3.333 22.352 19.430 3.750-0.816-0.482-2.354 2.201 1.320 1.643 1.522 1.251 1.045 4.639-0.535 0.896＜0.001 0.411 0.008 0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.415 0.630 0.019 0.061 0.190 0.101 0.129 0.211 0.297＜0.001 0.593 t值 P值

2.2 NT-proBNP相關(guān)性的多元線性回歸分析

以血NT-proBNP水平作為因變量，以年齡、孕周、身 高、體 重、BMI、SBP、DBP、HB、TP、ALB、ALT、AST、ALP、BUN、SCr、UA、CK作為自變量，使用多元線性回歸（逐步法）分析兩組孕婦NT-proBNP的影響因素，結(jié)果顯示：①在HDP組中，年齡、孕周、身高、體重、BMI、TP、ALT、AST、ALP、BUN、SCr、CK是可排除的自變量因素，與血漿NT-proBNP水平無(wú)相關(guān)性（P>0.05），NT-proBNP僅與DBP、HB、UA相關(guān)，由標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)判斷最重要的因素是UA（β=0.325，P=0.002），其次為DBP（β=0.281，P=0.006）和ALB（β=-0.250，P=0.015）；②在對(duì)照組中，年齡、孕周、身高、BMI、DBP、TP、ALT、AST、ALP、BUN、SCr、CK是可排除的自變量因素，與血漿NT-proBNP水平無(wú)相關(guān)性（P>0.05），NT-proBNP僅與體重、HB、UA相關(guān)，由標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)判斷最重要的因素是體重（β=-0.230，P＜0.001），其次為HB（β=-0.184，P＜0.001）、UA（β=0.170，P=0.001）。見(jiàn)表2。

表2 血漿NT-proBNP相關(guān)影響因素的逐步多元線性回歸分析

3 討論

腦鈉肽（BNP）又稱B型利鈉肽或腦利鈉肽，主要由左心室肌細(xì)胞合成和分泌。當(dāng)心臟負(fù)荷增加時(shí)，儲(chǔ)存于心室肌細(xì)胞中的BNP前體（proBNP）分泌至血液中，然后被蛋白水解酶裂解為有生物活性的BNP和無(wú)活性的NT-proBNP[3]。BNP和NT-proBNP的檢測(cè)已廣泛用于臨床心臟功能的評(píng)估、確定心衰的存在和嚴(yán)重程度，當(dāng)血BNP＜100 pg/mL或NT-pro BNP＜300 pg/mL時(shí)，基本可排除心力衰竭的存在[4]。BNP和NT-proBNP均來(lái)源于proBNP且等摩爾分泌，因此應(yīng)用兩者評(píng)價(jià)心臟功能的效果是等同的。但與BNP相比，NT-proBNP在體外更為穩(wěn)定，具有更長(zhǎng)的半衰期（120 min vs 20 min），為臨床檢測(cè)帶來(lái)了便利[5]，故該研究也用檢測(cè)NT-proBNP對(duì)妊娠晚期BNP情況進(jìn)行研究。

在該研究中，妊娠晚期時(shí)，HDP組孕婦的體重、BMI、NT-proBNP和UA均顯著高于對(duì)照組，而ALB和孕周顯著低于對(duì)照組。對(duì)兩組人群進(jìn)行多元線性回歸分析后，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，非HDP孕婦和HDP孕婦的NTproBNP影響因素有所不同：UA對(duì)這兩類人群的NTproBNP都具有影響性，且UA是HDP孕婦NT-proBNP最重要的影響因素，此外DBP和ALB對(duì)HDP孕婦NT-proBNP也具有一定的影響性；但血紅蛋白和體重是非HDP孕婦NT-proBNP特有的影響因素。

在非妊娠人群的心衰患者中，血紅蛋白水平與BNP呈負(fù)相關(guān)性[6]，可能的原因是血紅蛋白降低，減少了血液的攜氧能力，心肌肥大和心臟做功增加，從而導(dǎo)致BNP分泌增多。肥胖人群的血漿BNP水平低于非肥胖人群，肥胖引起B(yǎng)NP水平降低的可能原因[7]：①脂肪組織中BNP清除受體較多，BNP清除率加快；②肥胖者腎小球?yàn)V過(guò)率增加，BNP經(jīng)腎臟排出增高。在妊娠人群中，目前缺乏血紅蛋白與BNP相關(guān)性的研究，孕期體重與BNP的相關(guān)研究也較少，一些研究認(rèn)為BNP與孕前體重、孕期體重呈負(fù)相關(guān)性[8]，但與孕期增高無(wú)相關(guān)性[9]。在該研究中，證實(shí)妊娠晚期的非HDP孕婦中，NTproBNP與血紅蛋白、孕晚期體重呈負(fù)相關(guān)性，說(shuō)明在建立孕期NT-proBNP正常參考值范圍時(shí)，應(yīng)該將孕期體重和血紅蛋白水平對(duì)NT-proBNP的影響考慮其中，以避免對(duì)心功能不全的誤診和漏診。

UA是嘌呤的代謝物，絕大多數(shù)來(lái)源于體內(nèi)代謝，少部分來(lái)源于食物攝入。UA在心衰的患者中升高，和心功能狀況密切相關(guān)[10]，UA與NT-proBNP呈正相關(guān)性[11]。妊娠后，胎兒代謝物經(jīng)母體排泄，以及妊娠中后期基礎(chǔ)代謝率和循環(huán)血容量增加，心臟負(fù)荷加大，也使得孕婦UA隨孕期逐漸升高[12]。HDP孕婦血UA水平隨HDP嚴(yán)重程度增加而升高[13]，高UA水平的HDP孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)更高[14]，故相關(guān)臨床指南指出動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血UA水平對(duì)HDP的病情判斷具有一定的幫助[15]。與此同時(shí)，當(dāng)發(fā)生HDP時(shí)，NT-proBNP水平也明顯升高，且也與HDP的嚴(yán)重程度和不良妊娠結(jié)局相關(guān)[1,16-19]。在該研究中，與對(duì)照組相比較，HDP孕婦血UA和NTproBNP水平顯著升高，并且發(fā)現(xiàn)血UA與NT-proBNP呈正相關(guān)性，UA是HDP孕婦NT-proBNP最重要的影響因素，因此在妊娠期發(fā)現(xiàn)UA水平異常升高時(shí)，勿忽視對(duì)孕婦心臟功能的評(píng)估。

DBP是指心室舒張末期動(dòng)脈血壓達(dá)最低值時(shí)的血壓，舒張壓的影響因素有外周血管阻力及動(dòng)脈壁的彈性等，但DBP的高低主要取決于外周血管阻力的大小。外周血管阻力增加時(shí)，心舒張期內(nèi)血液外流的速度減慢，DBP升高。在非妊娠人群中，高血壓病患者動(dòng)脈順應(yīng)性下降導(dǎo)致左心室后負(fù)荷的增加，舒張期高血壓較收縮期高血壓產(chǎn)生的BNP更高[20]。HDP的基本病理變化是全身小血管痙攣和血管內(nèi)皮損失[21]，HDP越嚴(yán)重，全身小動(dòng)脈損害也越嚴(yán)重，則DBP越高。因此研究認(rèn)為，DBP與HDP的發(fā)生、嚴(yán)重程度[22]和相關(guān)并發(fā)癥如眼底病變[23]、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限[24]、腎功能損傷[25]等具有明顯的相關(guān)性。在該研究中，發(fā)現(xiàn)在HDP時(shí)，DBP和NTproBNP存在顯著正相關(guān)性，說(shuō)明DBP的持續(xù)升高，會(huì)顯著增加心臟負(fù)荷和容易導(dǎo)致心功能不全，在對(duì)HDP孕婦的治療過(guò)程中，應(yīng)重視DBP的控制情況。

ALB主要由肝細(xì)胞合成，具有維持血漿膠體滲透壓、營(yíng)養(yǎng)、抗休克等一系列生理作用。HDP患者腎小球毛細(xì)血管痙攣，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管壁通透性增高，出現(xiàn)蛋白尿和低蛋白血癥。血清ALB含量降低導(dǎo)致血漿膠體滲透壓下降，水分和部分營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)滲透至血管外，引起組織水腫，增加機(jī)體的心輸出量，從而刺激心肌細(xì)胞BNP的合成與分泌。相關(guān)研究[26]表明血清ALB的水平與HDP的嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性，血清ALB水平在HDP中排序?yàn)椋褐囟茸影B前期組[（30.05±2.36）g/L]＜子癇前期組[（35.38±2.97）g/L]＜妊娠期高血壓組[（40.94±3.03）g/L]，血漿ALB水平的差異可作為鑒別子癇前期和子癇的潛在生物標(biāo)志物[27]。在該研究中，HDP組[（31.56±3.59）g/L]血清ALB水平顯著低于對(duì)照組[（33.37±3.14）g/L]，且ALB與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)性（β=-0.250，P=0.015），因此在HDP時(shí)，若出現(xiàn)明顯的低蛋白血癥，也應(yīng)該同時(shí)重視對(duì)患者心臟功能的評(píng)估。

綜上所述，該研究通過(guò)多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，在妊娠期高血壓疾病時(shí)，血尿酸升高、舒張壓增高、血清白蛋白降低與血NT-proBNP升高具有顯著的相關(guān)性，當(dāng)發(fā)生妊娠期高血壓疾病時(shí)，在對(duì)孕婦進(jìn)行心臟功能評(píng)估時(shí)，應(yīng)將上述因素考慮其中。