啟膈消結(jié)湯聯(lián)合白蛋白紫杉醇+順鉑方案同步放化療對局部晚期食管癌患者毒副反應、免疫功能及生存率的影響

王宏君 陳璽龍 鄭佳儀 張潤蓮

(河北北方學院附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，河北 張家口 075000)

局部晚期食管癌是指TNM分期為T3～T4或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為陽性，該類患者通常因為局部復發(fā)性高或難以進行手術而采用聯(lián)合放化療的綜合治療方法來緩解疾病進展，已成為各國指南推薦的非手術治療的一線標準治療方案[1-4]，患者5年生存期顯著提高[5-6]。但放化療帶來的相關不良反應及免疫力低下影響了患者預后[7-9]。為提高局部晚期食管癌的局部控制率，降低不良反應發(fā)生率，提高免疫力，改善預后，本研究在白蛋白紫杉醇+順鉑同步放化療方案基礎上加用啟膈消結(jié)湯治療局部晚期食管癌34例，并與白蛋白紫杉醇+順鉑同步放化療治療34例對照，觀察對患者毒副反應、免疫功能及生存率的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015-01—2018-12河北北方學院附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科住院的局部晚期食管癌初診患者68例，組織學類型均為鱗狀細胞癌，按照隨機數(shù)字表法分為2組。對照組34例，男21例，女13例；年齡49～75歲，平均(57±6.4)歲；TNM分期：T3期24例，T4期10例；腫瘤位置：胸上段10例，胸中段18例，胸下段6例。治療組34例，男22例，女12例；年齡48～77歲，平均(56±7.2)歲；TNM分期：T3期27例，T4期7例；腫瘤位置：胸上段12例，胸中段17例，胸下段5例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷：依據(jù)《食管癌規(guī)范化診治指南》[10]，根據(jù)臨床癥狀、體征及影像學檢查、細胞學或病理學檢查確診。中醫(yī)診斷[11]：辨證為痰氣互阻兼氣虛陽微證，證見食入不暢，吞咽不舒，胸膈痞悶伴有隱痛，時有噯氣不舒，口干，脈細弦，舌淡紅，苔薄白。

1.2.2 納入標準 ①符合局部晚期食管癌的診斷標準，TNM分期為T3～T4期，中醫(yī)辨證為痰氣互阻兼氣虛陽微證；②年齡在20～80歲之間；③無遠處器官轉(zhuǎn)移；④無放化療禁忌證且依從性好；⑤患者及家屬均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 ①合并有嚴重的心、肝、肺、腎等臟器功能異常者；②活動性出血者；③患有嚴重的糖尿病或伴有嚴重感染者；④不能經(jīng)口進食者；⑤預計生存期<3個月者；⑥過敏體質(zhì)或既往對多種藥物過敏者，或?qū)Ρ狙芯坑盟庍^敏者。

1.2.4 剔除標準 ①入組后經(jīng)查不符合納入標準者；②未按照隨機分組進行本研究方案治療者；③相關檢測記錄不完整者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予同步放化療治療。放療：放射設備為美國瓦里安直線加速器，治療計劃系統(tǒng)為Eclipse治療計劃系統(tǒng)，通過CT掃描圖、食管鏡檢查及造影相結(jié)合，勾畫出腫瘤靶區(qū)(GTV)。GTV前、后外擴0.4～0.5 cm，上、下外擴3 cm確定臨床靶區(qū)(CTV)。CTV前、后、上、下外擴0.3～0.5 cm確定計劃靶區(qū)(PTV)。優(yōu)化后確定放療處方劑量為2 Gy/次，每周5次，共治療6周，總劑量為60 Gy。脊髓限量PR≤45 Gy；全肺限量V20≤28%，Dmean≤18 Gy；心臟限量V30≤40%，V40≤30%?；煟鹤⑸溆米仙即?白蛋白結(jié)合型)(Fresenius Kabi USA,LLC，進口藥品注冊證號H20130650)220 mg/m2，在無菌操作下，每瓶用0.9%氯化鈉注射液20 mL分散溶解后，按100 mg∶20 mL比例加入0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，第1 d。順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20040812)25 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，第1～3 d。21 d為1個周期，連續(xù)治療2個周期。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上加啟膈消結(jié)湯。藥物組成：沙參15 g，丹參10 g，肉蓯蓉9 g，浙貝母3 g，郁金10 g，砂仁6 g，荷葉10 g，冬凌草30 g，羌活9 g。每日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次溫服。連續(xù)服用6周。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 近期臨床療效 采用實體瘤療效評價標準(RECIST1.1版)[12]評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。有效率(RR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。CR：全部腫瘤病灶均消失，且時間超過4周以上；PR：與治療前相比，腫塊縮小>50%，且時間超過4周以上；SD：腫塊增加少于25%或縮小不超過50%；PD：出現(xiàn)新病灶或腫塊增加大于25%。

1.4.2 毒副反應 采用美國國立癌癥研究院通用毒性標準(NCI-CTC)4.0評價化療毒性反應，急性放射反應評分標準(RTOG/EORTC)評價急性放療毒副反應[13]。①NCI-CTC4.0標準。食管炎，1級：無癥狀，僅臨床或診斷觀察，不需要干預；2級：有癥狀，吞咽困難和(或)流質(zhì)飲食，需口服藥物；3級：嚴重吞咽困難，管飼飲食，腸外營養(yǎng)(TPN)或住院治療；4級：危及生命，需要急救手術干預。嘔吐，1級：24 h內(nèi)嘔吐1～2次(間隔5 min)；2級：24 h內(nèi)嘔吐3～5次(間隔5 min)；3級：24 h內(nèi)嘔吐6～10次(間隔5 min)；4級：24 h內(nèi)嘔吐>10次(間隔5 min)，需胃腸支持治療。全身乏力，1級：需休息緩解疲勞；2級：休息不能緩解疲勞，器械活動能力受限；3級：休息不能緩解疲勞，自理能力受限。厭食，1級：食欲不振，但飲食習慣未改變；2級：飲食減少，但體質(zhì)量未減輕，無營養(yǎng)不良，需口服營養(yǎng)補充劑；3級：體質(zhì)量顯著下降，營養(yǎng)不良，需進行管飼飲食或TPN；4級：危及生命，需急救手術干預。食管感染，1級：輕度癥狀，口服藥物或不干預；2級：需要進行干預(如口服抗生素、抗真菌藥物、抗病毒藥物)；3級：靜脈注射抗生素、抗真菌藥物或抗病毒藥物干預；4級：危及生命的后果，需要急救治療。②RTOG/EORTC。白細胞減少，1級：(3.0～3.9)×109/L；2級：(2.0～2.9)×109/L；3級：(1.0～1.9)×109/L；4級：<1.0×109/L。血小板減少，1級：75.0×109/L～正常；2級：(50.0～74.9)×109/L；3級：(25.0～49.9)×109/L；4級：<25.0×109/L。

1.4.3 免疫功能 比較2組治療前后T淋巴細胞亞群水平變化。取患者外周血，采用肝素(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)抗凝，梯度離心法分離單個核細胞，磷酸鹽緩沖液(上海江萊生物科技有限公司)重懸混勻后，1 500 r/min離心10 min，加入抗CD3單抗(武漢默沙克生物科技有限公司)，孵育后測定CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+。

1.4.4 生存情況 CR患者每3個月復查1次，未達到CR者每月復查，隨訪2年，觀察患者1、2年生存率。

2 結(jié) 果

2.1 2組近期臨床療效比較 見表1。

表1 2組近期臨床療效比較 例(%)

由表1可見，治療組RR為67.65%，DCR為100%，對照組RR為55.88%，DCR為94.12%，治療組RR、DCR高于對照組，但比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 2組放化療毒副反應比較 見表2。

表2 2組放化療毒副反應比較 例

由表2可見，治療組食管炎、嘔吐及厭食3～4級發(fā)生率及總發(fā)生率與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，均顯著低于對照組。

2.3 2組治療前后T淋巴細胞亞群比較 見表3。

表3 2組治療前后T淋巴細胞亞群比較

由表3可見，治療后，對照組CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+水平均較本組治療前無明顯變化(P>0.05)。治療后，治療組CD3+、CD3+CD4+水平均較本組治療前升高(P<0.05)，CD3+CD8+水平明顯降低(P<0.05)，且與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 2組1、2年生存率比較 隨訪2年中，對照組34例，1、2年生存率分別為73.53%(25/34)、64.71%(22/34)。治療組34例，1、2年生存率分別為79.41%(27/34)、70.59%(24/34)。2組1、2年生存率比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組高于對照組。

3 討 論

食管癌是全球第九大腫瘤，有較高的發(fā)病率與死亡率，也有鮮明的地區(qū)性特征，亞洲、東南亞等地為食管癌高發(fā)地區(qū)[14]。我國食管癌的發(fā)病率及死亡率分別約占全部惡性腫瘤的第6位、第4位，且90%為鱗狀細胞癌[15]。隨著食管癌規(guī)范化診療水平的提高，目前食管癌患者的5年生存率已經(jīng)提高至30%以上[16]。放化療仍是食管癌患者腫瘤切除術后或存在手術禁忌證患者的一線治療方法。常規(guī)診療操作中，對于身體狀況良好、耐受度好，但又無法進行手術的局部晚期食管癌患者，多以紫杉醇聯(lián)合順鉑方案或氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案同步放化療治療，這2種方案對于即使存在遠處轉(zhuǎn)移的患者同樣可顯著延長生存期，使其獲益[17-18]。但同步放化療的方案對于大多數(shù)患者來說，仍存在一定耐受性差及療效欠佳的問題。紫杉醇為常用的化療藥物，不良反應率高。而白蛋白型紫杉醇較紫杉醇藥物濃度更高，組織選擇性更好，且主要在腫瘤局部產(chǎn)生效應，在有效提高療效的同時減少了各種不良反應，但仍可導致不同程度的血液毒性、乏力等不良反應[19]。順鉑屬細胞周期非特異性藥物，可通過抑制腫瘤細胞DNA的復制而抑制腫瘤生長，具有抗癌譜廣、作用強的特點，其骨髓抑制作用較其他藥物輕，同時也是一種放療增敏劑，能提高放療效果。但順鉑具有較高的致吐性[20]。此外，放化療主要針對快速分裂的細胞以抑制腫瘤細胞的增殖，但人體內(nèi)起重要免疫作用的白細胞由人體骨髓細胞分化而成，放化療在抑制腫瘤細胞增殖的同時也抑制了骨髓細胞的分化，從而導致人體白細胞、血小板等減少。骨髓抑制一方面導致患者出現(xiàn)乏力、疲勞等癥狀，另一方面也導致患者免疫力低下，使患者處于易感狀態(tài)，同時放療利用高能射線來殺死腫瘤，不可避免地損傷食管黏膜，導致黏膜腫脹、炎癥，從而出現(xiàn)食管炎或食管感染等。

食管癌屬中醫(yī)學噎膈范疇，為虛實夾雜之證。《臨證指南醫(yī)案·噎膈》有載：“噎膈之證，必有瘀血、頑痰、逆氣，阻隔胃氣?！笔彻馨┎∥辉谑彻埽c肝、脾、腎三臟有關，病機關鍵在于痰濁、氣滯、血瘀交阻于食管。而化療藥物和放射線均屬“外邪熱毒”，此時進行放化療治療，雖能抑制腫瘤細胞達到“祛邪”目的，但也損傷了人體正氣，使元陽受損。同時火熱毒邪積聚，傷津耗液，又成瘀成痰，阻礙氣機。故治宜理氣化痰，溫陽扶正。啟膈消結(jié)湯方中郁金、砂仁解郁理氣，化濕開胃；肉蓯蓉溫陽扶正；荷葉健脾祛濕，升發(fā)脾陽；沙參、浙貝母養(yǎng)陰生津，化痰散結(jié)；羌活祛寒除濕；丹參、冬凌草和胃活血。現(xiàn)代藥理學研究表明，冬凌草中含有冬凌草甲素，可通過誘導腫瘤細胞凋亡抑制食管癌細胞的增殖及遷移[21]。

緩解率是癌癥療效的有效評價指標，代表著患者整體預后狀態(tài)，與患者生存率直接相關。只有當腫瘤病灶縮小到一定程度，處于可控制的狀態(tài)并長期維持時，才能說明其達到了臨床緩解，說明治療方案有效。本研究結(jié)果顯示，治療組RR及DCR高于對照組，但比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有待進一步研究證實。免疫功能也是評價腫瘤患者預后的指標。研究認為，免疫逃逸是腫瘤發(fā)病的重要機制，同時腫瘤細胞還可抑制免疫細胞因子的產(chǎn)生。此外，放化療導致的骨髓抑制等也會抑制患者免疫功能，表現(xiàn)為T淋巴細胞CD3+CD4+降低，CD3+CD8+升高[22-23]。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組CD3+、CD3+CD4+水平均較本組治療前明顯升高(P<0.05)，CD3+CD8+水平明顯降低(P<0.05)，且與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組食管炎、嘔吐及厭食3～4級發(fā)生率及總發(fā)生率也均低于對照組(P<0.05)。表明啟膈消結(jié)湯聯(lián)合白蛋白紫杉醇+順鉑方案同步放化療可增強局部晚期食管癌患者免疫功能，且安全性高。隨訪結(jié)果顯示，治療組1、2年生存率高于對照組(P<0.05)。

綜上所述，啟膈消結(jié)湯聯(lián)合白蛋白紫杉醇+順鉑方案同步放化療治療局部晚期食管癌療效確切，能提高患者免疫功能，減輕毒副反應，提高1、2年生存率，值得臨床進一步研究。