加味芪榔方治療氣陰兩虛型藥物依賴性便秘臨床研究※

周蒙恩 晏 旎 陳懿榕 林柳兵 李 勇

(上海中醫藥大學2018級碩士研究生，上海 201203)

藥物依賴性便秘是由于患者長期服用如大黃、番瀉葉、蘆薈等蒽醌類刺激性瀉藥，引起瀉劑成癮所導致的一種頑固性便秘，不服用瀉劑則不能自主排便，可以歸屬于慢性傳輸型便秘[1-2]，是一種以病程長、易反復、具藥物依賴性等為特點的臨床常見功能性疾病，臨床治療難度較大。目前西醫治療主要有藥物、飲食、心理調節、腸道微生態、生物反饋、振動膠囊等治療方法，但也容易產生依賴性以及腹瀉、腹脹等不良反應[3]。循證醫學研究表明，中醫藥在治療便秘方面安全有效，在總體療效方面優勢明顯[4]。加味芪榔方是我們臨床常用的經驗方，本研究通過隨機對照、雙盲、雙模擬的試驗設計，觀察加味芪榔方治療氣陰兩虛型藥物依賴性便秘的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究全部病例來源于2019-05—2019-12就診于上海中醫藥大學附屬上海市中醫醫院脾胃病科門診患者。采用隨機對照、雙盲、雙模擬試驗設計，將74例藥物依賴性便秘患者按照隨機數字表法以1∶1的比例分為對照組與治療組，各37例。其中，治療組有2例治療期間剔除，共納入72例。治療組35例，男14例，女21例；年齡25～69歲，中位年齡54.14歲；病程1～30年，中位病程5.92年。對照組37例，男12例，女25例；年齡25～70歲，中位年齡51.35歲；病程1～30年，中位病程6.31年。2組年齡、性別、病程比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 ①參照羅馬Ⅳ診斷標準[5]制定。在過去的6個月內至少有12周發生以下2項：1/4以上的排便費力；1/4以上的排便干結或堅硬；1/4以上的排便時有排便不盡感；1/4以上排便時有肛門直腸的梗阻或阻塞感；1/4以上排便時要額外幫助(手指摳挖、盆底按摩)；每周自發排糞<3次；沒有排稀溏便現象，且不足以診斷腸易激綜合征。②1年中間斷或持續服用含蒽醌類成分瀉藥>6個月，病程>1年。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《便秘中醫診療專家共識意見(2017)》[6]。①主癥。排便次數減少，排便周期延長，或糞質干硬，便下困難，或排便無力，出而不暢。②次癥。氣虛：乏力懶言，納呆，腹脹，舌淡胖，苔薄白，脈弱。陰虛：手足心熱，形體消瘦，心煩少眠，舌紅，少苔，脈細。符合至少2項主癥，2項次癥。

1.2.3 納入標準 符合上述中醫西醫診斷標準；年齡18～70歲；自愿參加本試驗并同意簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 ①合并消化道等器質性病變，心血管、腦血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發疾病；②合并有精神疾病史者；③妊娠期、哺乳期婦女。

1.2.5 剔除標準 ①試驗過程中發生嚴重不良反應或變態反應；②不按要求使用試驗藥物或自行退出者；③觀察期間使用試驗用藥之外藥物輔助通便；④觀察期失去聯系者。

1.2.6 倫理審批 本臨床試驗已通過上海中醫藥大學附屬上海市中醫醫院醫學倫理委員會審查和批準，醫學倫理批號：2018SHL-KYYS-22。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予加味芪榔方+乳果糖口服液治療模擬劑治療。加味芪榔方組成：黃芪15 g，檳榔15 g，知母9 g，玉竹15 g，全瓜蔞15 g，枳殼15 g，生白術30 g，火麻仁30 g，白芍30 g。由上海市中醫醫院藥劑科煎制并滅菌分裝，每瓶藥液規格為500 mL。每次250 mL，每日2次口服。乳果糖口服液模擬劑，由上海市中醫醫院藥劑科制作。每日1次，每次30 mL，早餐時服用。

1.3.2 對照組 予加味芪榔方模擬劑+乳果糖口服液治療。乳果糖口服液(荷蘭Abbott公司，進口藥品注冊證號H20171057)30 mL，每日1次，早餐時服用。加味芪榔方模擬劑由上海市中醫醫院藥劑科制作(含10%加味芪榔方的水溶液)，每瓶藥液規格為500 mL。每次250 mL，每日2次口服。

1.3.3 療程 2組治療均為8周。

1.4 觀察指標及方法 ①觀察治療8周后的臨床療效。②治療前后便秘癥狀評分標準參照文獻[7]進行。糞便性狀：Ⅳ～Ⅶ型為0分，Ⅲ型為1分，Ⅱ型為2分，Ⅰ型為3分；排便時間(min)：<10為0分，10～15為1分，15～25為2分，>25為3分；排便頻率(d/次)：1～2為0分，3為1分，4～5為2分，>5為3分；排便費力、下墜不盡脹感、腹脹按照無、偶爾、時有、經常分別記0、1、2、3分。③治療前后中醫癥狀評分變化，參照《功能性便秘中西醫結合診療共識意見(2017年)》[8]，將氣陰兩虛型便秘主癥排便次數、大便干結、排便無力，以及次癥納呆、腹脹、乏力、排便不盡、心煩少寐，分級量化為無、輕、中、重4級，主癥對應評分為0、2、4、6分，次癥對應評分為0、1、2、3分。④生活質量評分采用中文版便秘患者癥狀自評問卷[9](PAC-SYM)及中文版便秘患者生活質量自評問卷[10](PAC-QOL)，對治療前后患者便秘癥狀、生活質量進行測評，PAC-QOL量表包括生理功能、社會心理、擔憂度及滿意度4個方面。

1.5 療效評價

1.5.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11]，運用尼莫地平法計算，療效指數=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。臨床痊愈：臨床癥狀消失或基本消失，療效指數≥95%；顯效：臨床癥狀明顯好轉，療效指數≥70%，<95%；有效：臨床癥狀減輕，療效指數≥30%，<70%；無效：臨床癥狀無明顯好轉或加重，療效指數<30%。總有效率=臨床痊愈率+顯效率+有效率。

1.5.2 復發率 在患者治療結束后4周，對臨床痊愈、顯效、有效的患者進行隨訪，參照文獻[12]計算復發指數，復發指數=(隨訪時總積分-治療后總積分)/隨訪時總積分×100%。復發指數≥30%或服用瀉藥則視為復發。

2 結 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，治療組總有效率為94.29%，對照組總有效率為81.08%，治療組明顯高于對照組 (P<0.05)。

2.2 2組治療前后便秘癥狀評分比較 見表2。

由表2可見，2組治療后各項便秘癥狀評分較治療前降低，比較差異有統計學意義 (P<0.05)。治療后治療組較對照組評分降低明顯，除下墜不盡脹感評分外，其余各項評分及總積分比較差異均有統計學意義 (P<0.05)。

表2 2組治療前后便秘癥狀評分比較 分，

2.3 2組治療前后中醫癥狀評分比較 見表3。

表3 2組治療前后中醫癥狀評分比較 分，

由表3可見，2組治療后各項中醫癥狀評分及總積分較治療前降低，差異均有統計學意義 (P<0.05)。治療后治療組較對照組評分降低明顯，除排便不盡評分外，余各項評分及總積分比較差異均有統計學意義 (P<0.05)。

2.4 2組治療前后PAC-SYM評分比較 見表4。

表4 2組治療前后PAC-SYM評分比較 分，

由表4可見，2組治療后PAC-SYM評分較治療前降低，比較差異均有統計學意義 (P<0.05)。治療后治療組較對照組PAC-SYM評分降低明顯，比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5 2組治療前后PAC-QOL生理功能、社會心理、擔憂度及滿意度評分比較 見表5。

由表5可見，2組治療后PAC-QOL生理功能、社會心理、擔憂度及滿意度評分較治療前均降低，比較差異有統計學意義 (P<0.05)。治療后治療組較對照組PAC-QOL降低明顯，比較差異有統計學意義 (P<0.05)。

表5 2組治療前后PAC-QOL生理功能、社會心理、擔憂度及滿意度評分比較 分，

2.6 2組復發率比較 見表6。

由表6可見，治療組復發6例(18.18%)，對照組復發16例(53.33%)。2組復發率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組復發率低于對照組。

表6 2組復發率比較 例(%)

3 討 論

隨著經濟的快速發展，生活節奏的加快，飲食結構的改變及社會心理因素的影響，便秘的發病率隨之上升[13]。而長期便秘可以誘發肝病、結腸癌、乳腺疾病及心腦血管疾病，嚴重者危及生命[14]。由于患者對慢性便秘缺乏正確的認識，造成了瀉藥的濫用，擾亂了腸道的正常生理功能，腸道不能產生正常的蠕動和排便反射，造成糞便的堆積，加重腸道的負擔[15]，進而需要藥物幫助排便，如此惡性循環，最終導致藥物依賴性便秘的形成。其中蒽醌類藥物是臨床常用的瀉藥，其作用于腸道神經系統，可增強腸道動力，刺激腸道分泌[16]，在臨床應用廣泛。而蒽醌類瀉藥可破壞結腸上皮細胞，導致上皮細胞的吸收、分泌及運動發生改變[17]，導致腸黏膜損傷，并導致細胞凋亡和損失，當足夠多的細胞被破壞時，腸黏膜的特征性色素沉著出現，導致結腸黑變病[18]。

中醫學對便秘的論述頗多，早在《內經》就有如大便難、閉便溲難、不能大便等描述，后世又有脾約、陰結、陽結等稱謂。便秘病位在大腸，基本病機是大腸傳導功能失常，糟粕停于腸道，時間過長而造成便質干燥堅硬。中醫學中雖無藥物依賴性便秘病名，但根據其臨床表現可將其歸屬于虛秘的范疇。藥物依賴性便秘患者因長期服用攻伐藥物，伐傷陽氣，致氣機失調，進而引起五臟六腑功能失常，氣血津液生化乏源，腸道津液虧虛，則腸腑失潤，氣機失調，推動乏力，糟粕停于腸道而成燥結，如朱丹溪《丹溪心法·燥結》云：“如妄以峻利藥逐之, 則津液走, 氣血耗, 雖暫通而即秘矣。”另因患者疾病反復遷延，氣血津液漸虧，臟腑氣化功能失調，加之藥毒纏綿難去，部分患者又因年老，氣血津液本不足，進一步導致疾病遷延難愈。在臨床上氣陰兩虛型的便秘較多，誠如張景岳《景岳全書》云: “凡病涉虛損而大便秘結不通，則硝、黃攻擊等劑必不可用。若勢有不得不通者，宜此主之，此用通于補之劑也。”對于虛損而致大便不通的當用塞因塞用之法，慎用攻下之法。結合藥物依賴型便秘的病因病機，我們確立益氣養陰、潤腸通便為其治療大法，并自擬加味芪榔方治療。

加味芪榔方是我們自擬方芪榔合劑的改良方劑，動物實驗研究發現芪榔合劑可以調節血清P物質(SP)、血管活性腸肽(VIP)、水通道蛋白(AQP)及Cajal間質細胞表達來調節結腸運動促進排便[19-21]。前期臨床研究表明芪榔合劑治療氣陰兩虛型便秘的療效更好[22]，但對于藥物依賴型便秘患者，服藥后存在排便依舊費力，腹痛無法緩解，停用后復發快的現象，為此對其進行優化。因原方中望江南[23]含有蒽醌類化合物，有瀉劑依賴之弊[24]，故在加味芪榔方中將其除去，另外加入生白術、火麻仁、生白芍增加潤腸通便的功效。加味芪榔方方中黃芪為補氣之要藥，氣旺則血旺，臟腑功能得健，故水谷精微得以化生；檳榔善行氣消積，尤專利腸胃之氣，且可通利二便；知母甘寒滋潤，可生津潤燥，常用于腸燥便秘；玉竹味甘，性微寒，善養肺胃之陰，與知母配伍共奏“增水行舟”之功；瓜蔞子與火麻仁味甘質潤，富含油脂，長于潤腸通便；枳殼與瓜蔞皮為伍可理氣寬胸，消痞除脹；生白術既能燥濕利水，復能健脾行氣；白芍不僅可養血潤燥，亦能緩急止痛。全方攻補兼施，以溫和潤下為主，輔以溫通補益之法，體現中醫標本兼治的治療思想，具有多靶點、整體調節的作用。現代藥理學研究表明黃芪具有增強機體免疫功能，增加胃腸動力的作用[25]；檳榔中的檳榔堿具有促進胃腸運動的作用[26]；知母水煎液具有通便作用[27]；瓜蔞有效成分能具有抑菌致瀉的作用[28]；火麻仁油能具有明顯的潤腸、通便功能[29]，白術、枳殼中的有效成分具有調節胃腸運動的作用[30-31]。

本研究采用隨機對照、雙盲、雙模擬試驗設計，采用中西醫療效評價探究加味芪榔方治療氣陰兩虛型藥物依賴性便秘的有效性。因該病起病緩慢，病程較長，病因病機復雜難，治療困難，癥狀容易反復，故從患者角度出發，重視患者自覺癥狀的改善及生活質量，從身心兩方面進行療效評價。結果提示加味芪榔方治療氣陰兩虛型藥物依賴型便秘療效優于乳果糖口服液，因為其不含蒽醌類成分，故而不易產生藥物依賴，可以規范性指導患者用藥，復發率低，遠期療效顯著，同時可以減輕患者便秘臨床癥狀，改善患者生理功能、社會心理、擔憂度及滿意度，體現了中醫的整體觀念思想。另外加味芪榔方臨床使用安全，未發現明顯不良反應，為進一步開發新藥奠定了一定基礎，值得臨床推廣。