醫院感染嗜麥芽窄食單胞菌危險因素的Meta分析

王 芳，魯巧云，胡鳳琪，沈先敏

(襄陽市中心醫院 湖北文理學院附屬醫院 1.門診辦; 2.皮膚科; 3.腎病內科，湖北 襄陽 441021)

嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia，SMA)是廣泛存在于自然界的一種非發酵革蘭陰性菌。中國細菌耐藥監測網顯示，2016年我國SMA分離率在非發酵菌中僅次于銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌[1]。2005—2017年陸軍軍醫大學第一附屬醫院住院患者SMA分離率為2.9%，且呈逐年增加趨勢[2]。SMA現已成為醫院感染的主要條件致病菌之一，抵抗力低下及基礎病較重的患者為其易感人群，呼吸道為其易感部位。此外，SMA對碳青霉烯類等廣譜抗菌藥物天然耐藥，容易獲得外源性耐藥基因而致多重耐藥[2]，故臨床治療較為困難，嚴重影響患者的預后。研究[3]報道，醫院感染SMA患者的病死率可高達21%～69%。了解SMA醫院感染的高危因素，及時有效的針對性治療是提高其臨床療效，降低病死率的關鍵。目前，國內外關于醫院感染SMA危險因素的報道很多，但存在納入樣本量少、危險因素指標不全面等缺陷，因此臨床指導意義有限。本研究旨在通過Meta分析方法對醫院感染SMA的危險因素進行系統評價，為臨床治療制定防控策略和降低SMA感染病死率等提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

1.1.1 納入標準 (1)研究類型：病例對照研究，語種設定為中文和英文。(2)研究對象：根據是否感染SMA，分為感染組和非感染組。(3)診斷標準：有明確的SMA感染診斷方法及標準。(4)感染組和非感染組有明確的暴露因素，且納入文獻至少包含1個危險因素。

1.1.2 排除標準 (1)病例報道、社論、綜述和基礎性研究；(2)數據不全且無法通過其他途徑獲得；(3)文獻質量過低[紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評分≤ 3分]；(4)重復發表或研究對象有重疊的文獻；(5)無法獲取危險因素的OR值及95%CI的文獻。

1.2 文獻檢索策略 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫以及維普數據庫(VIP)中有關醫院感染SMA危險因素的病例對照研究，檢索時間為從建庫至2019年3月。中文檢索詞：嗜麥芽窄食單胞菌、醫院感染、醫院獲得性感染、醫療保健相關感染、真菌感染、危險因素、影響因素、相關因素；英文檢索詞：Stenotrophomonasmaltophilia，SMA，nosocomial infection，hospital infection，risk factor。檢索策略為：(Stenotropho-monasmaltophiliaOR SMA)AND(nosocomial infection OR hospital infection OR hospital-acquired infection OR cross infection)AND(risk factor OR factor)。同時對相關內容的綜述和納入文獻的參考文獻進行手工檢索，以發現潛在的、符合納入標準的研究。

1.3 數據提取及質量評價 由兩名研究者獨立按照文獻納入標準及排除標準篩選檢索到的文獻，提取的數據信息如下：第一作者姓名、發表時間、文獻來源，納入文獻病例基本特征、SMA感染可能的危險因素。如兩名研究者有不一致意見，雙方討論解決，仍有分歧，征求第三方意見。并根據 NOS[4]對納入文獻質量進行評價，評價項目包括人群選擇、可比性、暴露評價3個方面共8個條目對文獻質量進行評價，滿分為9分，7分及以上認為是高質量文獻，4～6分為中等質量文獻，1～3分為低質量文獻。

1.4 統計學方法 應用RevMan 5.3軟件進行統計學分析。采用I2判斷納入文獻的異質性，當P>0.1和I2<50%，采用固定效應模型；否則，應用隨機效應模型。計數資料計算OR及其95%CI，計量資料則計算加權均數差(MD)及其95%CI，以P≤0.05為差異有統計學意義。敏感性分析采用同時計算固定效應模型和隨機效應模型的OR值和95%CI，并比較兩組結果。通過改變數據分析模型進行敏感性分析。若改變模型后無實質性改變(改變模型后不會得出相反的結論)，說明合并結果較為穩定。根據漏斗圖是否對稱，評估有無發表偏倚，若對稱，則提示可能無發表偏倚；若不對稱，則提示可能存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果 初始檢索到相關文獻168篇，按照文獻納入標準及排除標準，通過閱讀文題、摘要和全文后納入10篇研究文獻，3篇為英文文獻，7篇為中文文獻，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本特征及質量評價 納入的10篇文獻均為病例對照研究，1篇文獻[5]來自美國人群，1篇文獻[6]來自日本，1篇文獻[7]來自法國，7篇文獻[8-14]的患者來自中國人群，共涉及2 001例患者，其中SMA感染組為694例，非感染組為1 307例，共提取出26種SMA感染的暴露因素。利用 NOS對10篇納入文獻進行質量評估，7篇[5-8,11-13]為7分，3篇[9-10,14]為5分，均為優等文獻，文獻發表偏倚風險較低。納入文獻基本特征及質量評價見表1。

圖1醫院感染SMA危險因素Meta分析文獻納入及排除流程圖

Figure1Flow chart of inclusion and exclusion of literatures for Meta-analysis on risk factors of SMA HAI

表1 醫院感染SMA危險因素Meta分析納入文獻基本特征及質量評價

01年齡，02性別，03 APCHE-II評分，04 ICU時間>7 d，05住院時間，06使用糖皮質激素，07 COPD，08 糖尿病，09惡性腫瘤，10心血管疾病，11腎功能不全，12 免疫功能缺陷疾病，13 機械通氣，14 氣管插管，15 氣管切開，16 中心靜脈置管，17 留置導尿管，18 留置鼻胃管，19 手術，20 使用碳青霉烯類，21 使用β-內酰胺酶抑制劑，22 使用氨基糖苷類，23 使用喹諾酮類，24 使用糖肽類，25 使用抗真菌藥，26 使用抗菌藥物≥3種

2.3 SMA感染暴露因素的Meta分析 經異質性檢驗，年齡、性別、APCHE-II評分、住院時間、使用糖皮質激素、糖尿病、惡性腫瘤、心血管疾病、腎功能不全、免疫功能缺陷性疾病、氣管插管、切管切開、中心靜脈置管、手術、使用碳青霉烯類、使用氨基糖苷類、使用抗菌藥物≥3種等因素的異質性較好(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應模型進行效應量合并；APCHE-II評分>20分、COPD、機械通氣、留置導尿管、留置鼻胃管、使用β-內酰胺酶抑制劑、使用喹諾酮類、使用糖肽類和抗真菌藥等因素存在異質性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機效應模型進行效應量合并。

Meta分析結果顯示，APCHE-II評分(MD=5.87，95%CI：4.20～7.54)、APCHE-II評分>20分(OR=3.69，95%CI：1.58～8.59)、住重癥監護病房(ICU)時間>7 d(OR=2.14，95%CI：1.55～2.95)、住院時間(MD=7.54，95%CI：6.22～8.86)、使用糖皮質激素(OR=2.40，95%CI：1.57～3.68)、合并免疫功能缺陷性疾病(OR=2.31，95%CI：1.64～3.25)、機械通氣(OR=7.59，95%CI：3.40～11.97)、氣管插管(OR=4.98，95%CI：3.21～7.73)、氣管切開(OR=4.31，95%CI：2.80～6.64)、中心靜脈置管(OR=1.68，95%CI：1.19～2.38)、留置鼻胃管(OR=3.10，95%CI：1.83～5.26)、使用碳青霉烯類(OR=2.81，95%CI：2.24～3.54)、使用β-內酰胺酶抑制劑(OR=3.52，95%CI：1.71～7.24)、使用氨基糖苷類(OR=1.93，95%CI：1.37～2.73)、使用糖肽類(OR=3.42，95%CI：1.13～10.32)和使用抗菌藥物≥3種(OR=2.70，95%CI：1.75～4.16)是醫院感染SMA的危險因素，患者年齡、性別、合并COPD、合并糖尿病、合并惡性腫瘤、合并心血管疾病、合并腎功能不全、留置導尿管、手術、使用喹諾酮類和使用抗真菌藥物與SMA感染未見明顯關聯。敏感度分析提示Meta分析結果穩定。見表2。

表2 SMA醫院感染暴露因素的Meta分析

續表2 (Table 2，Continued)

FE：固定效應模型，RE：隨機效應模型；a:MD

2.4 發表偏倚分析 對各暴露因素指標繪制的倒漏斗圖，數據點均勻分布于對稱軸兩側，且各部數據點分布于倒漏斗圖的中上部，提示無明顯發表偏倚。

3 討論

3.1 醫院感染SMA的流行病學特點 SMA 廣泛存在于水、土壤、動物體內，可定植在人和動物的體表和消化道、呼吸道、傷口中，在醫院環境、眾多醫療設備的污染物、真空采血試管的乙二胺四乙酸抗凝劑、含氯消毒劑以及無菌水中均有分離，感染的科室以ICU為主，其次是呼吸內科和神經內科等[15]。臨床上有些病例常發生與其他菌混合感染，其中主要是銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌，因此，SMA感染治療困難，病死率高。Muder等[16]報道，SMA菌血癥病死率為2l%。Paez等[17]報道，發現SMA感染導致的直接病死率達26.7%，與SMA感染有關的粗病死率在2l%～69%。了解醫院感染SMA危險因素，盡早采取針對性的經驗治療，是降低SMA感染死亡的關鍵。本研究從患者一般情況、合并基礎疾病、侵襲性操作及抗菌藥物使用情況四個方面對醫院感染SMA的暴露因素進行循證醫學評價，旨在篩選出SMA感染的危險因素。

3.2 患者一般情況、合并基礎疾病與醫院感染SMA 本研究統計分析的26種暴露因素中有15種是醫院感染SMA的危險因素，其中患者入院時一般情況包括APCHE-II評分>20分、ICU時間>7 d、住院時間較長和使用糖皮質激素，合并基礎疾病主要為免疫缺陷性疾病。APACHE-II 評分系統是目前國內外應用最廣泛的危重病情評估系統，該系統被用于評估患者疾病的嚴重程度、預后及死亡風險，APACHE-II 評分越大，說明患者病情越重，預后越差。本研究也提示，SMA感染患者的APACHE-II 評分高于非SMA感染患者，其中APACHE-II評分>20分的合并OR值為3.69。研究[18]報道，APACHE-II評分>20分是醫院感染多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的獨立危險因素。近年來糖皮質激素在臨床濫用趨勢較為嚴重，研究[19-20]報道，長期大劑量使用糖皮質激素是多重耐藥菌、真菌感染的高危因素。糖皮質激素具有抑制免疫功能，長期大劑量使用可使患者免疫功能低下，從而增加SMA感染的風險，提示臨床應謹慎、合理使用糖皮質激素。患者合并免疫缺陷性疾病是醫院感染SMA的危險因素，與免疫缺陷性疾病患者長期服用免疫抑制劑，使免疫功能下降有關。同時，合并COPD、糖尿病、腎功能不全等基礎疾病與醫院感染SMA無相關性。

3.3 侵襲性操作與醫院感染SMA 本研究顯示，與侵襲性操作相關的危險因素包括機械通氣、氣管插管、氣管切開、中心靜脈置管和留置鼻胃管，其中在15種相關危險因素中，機械通氣與醫院感染SMA的OR值最高(合并OR值為7.59)、其次為氣管插管(合并OR值為4.98)、氣管切開(合并OR值為4.31)，提示機械通氣、氣管插管和氣管切開等侵襲性操作是醫院感染SMA的高危因素。侵襲性操作需要突破人體的基礎防御屏障，定植于口腔咽喉部的SMA留置導管內壁，容易形成細菌生物膜，增加肺部感染SMA的風險。此外，機械通氣等侵襲性操作時間越長，SMA感染的風險也越大。郭立軍等[14]報道，有創呼吸機通氣時間(>14 d)是醫院感染SMA的獨立危險因素。因此，提示醫務人員應嚴格掌握侵入性操作的適應證，在操作前、操作中、操作后做到全面評估，若非必需插管，盡量不插管。必需插管時應在病情允許的情況下盡早拔除或者盡量縮短插管的時間[21]。

3.4 抗菌藥物用藥史與醫院感染SMA 本研究顯示，與抗菌藥物使用相關的危險因素包括SMA分離前使用碳青霉烯類藥物、含β-內酰胺酶抑制劑藥物、氨基糖苷類藥物、糖肽類藥物及抗菌藥物聯用品種≥3種。SMA對碳青霉烯類藥物天然耐藥，2012年中國CHINET 嗜麥芽窄食單胞菌耐藥性監測顯示，除頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉外，SMA對含β-內酰胺酶抑制劑藥物的耐藥率均超過60%[22]。本研究顯示，使用β-內酰胺酶抑制劑與SMA感染相關的合并OR最大(OR=3.52)，其次為糖肽類藥物(OR=3.42)和碳青霉烯類藥物(OR=2.81)，提示臨床使用此三種藥物治療效果不佳時，應重點關注SMA感染可能。

3.5 本研究局限性 (1)本研究針對所納入文獻的部分影響因素進行合并,由于部分影響因素如侵入性操作時間,文獻數量有限，無法進行分析。(2)由于不同醫療機構對醫院感染的控制力度、重視程度、對抗菌藥物使用的監管及侵入性操作的質量控制不同，以及本研究納入文獻發表時間跨度較大，導致危險因素薈萃分析時，出現了一定的異質性。(3)納入文獻中有的未對病例組和對照組的年齡、住院時間等未進行詳細區分，故無法進行定量分析。(4)本研究納入文獻的樣本量差異較大，可能導致某些因素進行合并分析時出現一定的異質性。(5)僅收集到公開發表的文獻，未獲得未發表文獻，可能會存在一定的發表偏倚。因此，在未來的研究中尚需納入更大樣本進行分析，以提供更加有力的證據支持。

綜上所述，本研究顯示，入院患者的疾病嚴重程度、使用糖皮質激素、侵入性操作、廣譜抗菌藥物及多種抗菌藥物聯用等均是醫院感染SMA的危險因素，臨床應采取針對性預防措施，以降低其感染風險。