1例非甾體抗炎藥致上消化道出血患者再發急性痛風的病例分析及藥學監護

張雅蘭

[摘要] 臨床藥師對1例上消化道出血合并房顫、痛風的患者進行藥學監護，該患者入院后，經過禁食、抑酸護胃及輸血、補液等治療，在第12天病情穩定出院。臨床藥師在治療過程中對藥物應用等方面進行深入分析，提出用藥建議并對其進行用藥教育及監護，提高了其依從性和臨床安全性。

[關鍵詞] 上消化道出血;痛風;房顫;藥學監護

[中圖分類號] R595.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）01-0149-03

Case analysis and pharmaceutical monitoring of one patient with non-steroidal anti-inflammatory drug induced upper gastrointestinal hemorrhage and acute gout relapse

ZHANG Yalan

Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Quanzhou? ?362200，China

[Abstract] Clinical pharmacists performed pharmacological monitoring on one patient with upper gastrointestinal hemorrhage complicated with atrial fibrillation and gout. After admission， through fasting， acid suppression and stomach protection， blood transfusion and fluid replacement， the patients conditions were stabilized on day 12 and the patient was discharged from hospital. Clinical pharmacists conducted in-depth analysis on drug application and other aspects during the treatment process， proposed medication recommendations and conducted medication education and monitoring， which had improved the compliance and clinical safety.

[Key words] Upper gastrointestinal bleeding; Gout; Atrial fibrillation; Pharmaceutical monitoring

非甾體抗炎藥（NSAIDs）是具有良好的抗炎、解熱、鎮痛等作用的一類藥物。自1898年德國拜爾（Bayer）公司合成首個非甾體抗炎藥阿司匹林以后，100多年來已經有百余種、上千個品牌的非甾體抗炎藥上市，例如塞來昔布、對乙酰氨基酚、美洛昔康等。本類藥物在骨關節痛、術后鎮痛、眼科等領域運用廣泛[1-2]。非甾體抗炎藥在得到廣泛應用的同時，其不良反應也日漸顯現，在美國，每年因非甾體抗炎藥引起的并發癥約有20萬例，死亡率超過10%[3]。胃腸道不良反應是非甾體抗炎藥最為常見的不良反應，主要表現為消化不良、消化性潰瘍、消化道出血甚至穿孔等，尤其是消化道損傷而導致的上消化道出血，很多患者基本無癥狀，起病隱匿，無癥狀的消化道出血者較多見，尤其以老年人多見[4]。本文通過對1例服用泰國娜莎牌痛風膠囊而導致急性上消化道出血的老年患者住院期間再發痛風的病例進行分析，旨在為臨床提供合理、安全用藥參考。

1 臨床資料

患者，男，62歲，以“排黑便1 d”為主訴入院。患者于入院1 d前開始排黑便，共3次，伴口干、眩暈。門診擬“上消化道出血”收治入院。患者3年前發現心房顫動（未治療）;痛風史十余年，自訴長期間斷服用“泰國娜莎痛風膠囊”，未正規診治;無消化性潰瘍史。入院后查血常規提示血紅蛋白低（70 g/L），紅細胞2.72×1012/L，糞便常規提示糞便隱血（++）。胃鏡檢查示幽門管潰瘍A1期、幽門螺桿菌陰性。診斷：上消化道出血、痛風、心房顫動。入院后給予禁食、抑制胃酸分泌、保護胃粘膜（靜脈滴注泮托拉唑、口服替普瑞酮膠囊）、營養支持（復方氨基酸18AA、脂肪乳）及輸血、補液等綜合治療處理。住院期間經臨床藥師詳細問診、查閱資料，分析藥物與本次發病的關聯性。入院第4天，患者出現四肢腫痛，皮膚溫度明顯升高，活動受限，伴全身發熱，體溫最高達38.5°C，血尿酸亦升高達428 μmol/L。考慮患者痛風急性發作，醫生經過與臨床藥師的討論后，予以碳酸氫鈉口服、復方倍他米松肌注、雙氯芬酸二乙胺乳膠劑外用治療。患者經治療后，自覺關節疼痛較前稍緩解，停復方倍他米松注射液，同時加用別嘌醇片以降低尿酸，余治療同前。

入院第12天，患者未再出現黑便、嘔血等消化道癥狀，血壓、心率、血常規亦未見明顯異常，排除存在活動性出血。藥物治療過程中沒有出現明顯不良反應。符合出院標準，次日出院。告知患者出院后應至風濕免疫科、內分泌科、心血管內科門診就診，規范使用抗痛風藥。同時囑其注意觀察大便顏色、定期復查尿酸、血常規、胃鏡等，消化內科隨訪。

2 討論

2.1 致患者上消化道出血原因分析

上消化道出血可由食管胃底靜脈曲張、胃癌、消化性潰瘍等引起，而消化性潰瘍是上消化道出血的主要原因，且與胃排空延緩和膽汁反流、胃腸肽的作用、遺傳因素、藥物因素、環境因素和精神因素等密切相關[5]。患者痛風病史十余年，未予規范治療，長期自行服用“泰國娜莎痛風膠囊”，此次因上消化道出血入院，胃鏡檢查提示患者處于幽門潰瘍活動期，幽門螺旋桿菌陰性，同時排除患者存在食管胃底靜脈曲張。醫師與藥師均高度懷疑患者潰瘍并出血為藥物引起。經過臨床藥師詳細問診，患者自訴患痛風，病史達十余年，長期間斷服用“泰國娜莎痛風膠囊”。藥師查閱文獻資料，獲知其所服用的痛風膠囊的主要成分為非甾體抗炎藥吡羅昔康，每粒藥物含吡羅昔康20 mg。由于非甾體抗炎藥具有鎮痛作用，故臨床若出現消化道損傷時常為無痛性潰瘍，極易發生嚴重出血或穿孔等并發癥，約10%的患者可出現嘔血，50%的患者會有黑便[6]。長期服用非甾體抗炎藥時，若合并多種高危因素（例如高齡、男性、內科疾病等）可使消化性潰瘍發生的危險性增加4～5倍[7]，結合患者幽門螺桿菌陰性，考慮患者很可能是由于長期服用非甾體抗炎藥吡羅昔康而導致的消化性潰瘍并出血。

2.2 吡羅昔康致上消化道出血的機制

吡羅昔康是一種非選擇性的非甾體抗炎藥，可通過抑制環氧化酶使前列腺素合成減少及抑制白細胞的趨化作用和溶酶體酶的釋放而發揮作用。服用吡羅昔康的患者中有20%可能發生胃腸道癥狀，其中消化性潰瘍的發生率高[8]，其發生機制[9]可能包括：（1）吡羅昔康作為一種非選擇性的NSAIDs，可抑制COX-1，減少胃腸道黏膜具有保護作用的生理性前列腺素的合成，導致胃腸道黏膜血供的減少，從而進一步損傷黏膜上皮，導致糜爛和潰瘍形成;（2）抑制COX，使花生四烯酸無法通過COX途徑代謝，大量的花生四烯酸在LOX的催化下代謝，白三烯生成增多，白三烯對嗜酸粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞具有強大的趨化作用，造成血管內皮細胞損傷、黏膜細胞缺血脫落，也可引起胃黏膜損傷;（3）還具有抗血小板凝集效應，能可逆地抑制血小板聚集，導致十二指腸潰瘍出血。且吡羅昔康致消化道出血的風險還與人體中的CYP2C9基因型相關，大多數非甾體抗炎藥在體內需要經過CYP2C9酶代謝。而CYP2C9的基因多態性會改變依賴其代謝的藥物的藥代動力學，從而引起不同人之間對藥物代謝能力的差異，使得藥物對人體的作用效力改變，增加藥物的不良反應。有研究者在2010年，對131例患者進行一項前瞻、多中心的病例對照研究，研究結果顯示，CYP2C9×3是使服用非甾體抗炎藥的人群發生急性消化道出血的危險因素。在攜帶CYP2C9×3雜合子等位基因的人群中，吡羅昔康清除率低（大約只有野生型清除率的65%），這部分人群也更容易發生包括急性胃腸道出血等藥物不良反應。

2.3 患者上消化道出血期間痛風再次發作的藥物選擇

患者入院第4天出現四肢關節紅腫、疼痛。血尿酸升高達428 μmol/L。結合患者10余年痛風史，臨床醫生診斷該患者處于痛風性關節炎急性發作期。根據《2016中國痛風診療指南》[10]推薦及早（24 h以內）有針對性地使用非甾體抗炎藥、秋水仙堿和糖皮質激素可以有效抗炎鎮痛。秋水仙堿是有效治療急性發作的傳統藥物，但其治療劑量與中毒劑量相當接近，毒副作用與劑量大小有明顯相關性且毒副作用很大，若應用低劑量則起效慢，高劑量則不良反應多，主要有嚴重的胃腸道反應、骨髓抑制等，還常伴有多器官衰竭和敗血癥[11]。非甾體抗炎藥可有效緩解急性痛風癥狀，已成為一線用藥。但2012年ACG頒布《潰瘍出血患者處理指南》[12]及2013年《消化性潰瘍病診斷及治療規范》（深圳）[13]指出，有非甾體抗炎藥相關性潰瘍出血的患者，應接受評估以確定是否需要繼續使用非甾體抗炎藥。如果可能，盡量避免再次使用非甾體抗炎藥。若需再次使用，建議使用高選擇性COX-2抑制劑，例如塞來昔布，并加用PPI以預防潰瘍的發生。但是大量的研究證實非甾體抗炎藥類藥物會增加心血管不良反應事件的風險，尤其是COX-2抑制劑類的藥物[14]，美國心臟學會（AHA）針對心臟病患者的非甾體抗炎藥使用，建議避免使用所有的非甾體抗炎藥[15]。藥師分析該患者非甾體抗炎藥相關性潰瘍并出血且有心房顫動病史，胃腸道風險及心血管風險均高，不建議再使用非甾體抗炎藥。結合《2016中國痛風診療指南》，對于不能耐受非甾體抗炎藥、秋水仙堿或腎功能不全者，當多關節或急性發作時，可口服、肌肉注射、靜脈使用中小劑量的糖皮質激素。經與醫生討論，建議為其選擇小劑量糖皮質激素，即予復方倍他米松注射液1 mL肌肉注射，抗炎鎮痛，并堿化尿液處理，同時繼續予以泮托拉唑抑酸治療。治療第3天，患者體溫下降至36.8℃，四肢紅腫、疼痛好轉。

3 總結與體會

伴著社會的不斷進步和人們生活水平的提高，醫藥科技不斷取得突破，人們不僅期望延長生命，同時對生命存活質量的期望值也在不斷的增長，擁有無痛舒適的生活更是人們所向往的。非甾體抗炎藥作為疼痛三階梯鎮痛治療的基本藥物，臨床應用廣泛。與此同時，隨著非甾體抗炎藥使用量的增加，不良反應亦日漸顯現，其不良反應與用藥劑量及使用持續時間呈正相關，主要不良反應有消化系統及血液系統的損害。服用非甾體抗炎藥后，很多患者即使發生了不良反應，但基本為無癥狀不良反應，有研究報道指出非甾體抗炎藥相關的無癥狀出血者占68%，尤以老年人多見，這可能與老年患者敏感性較差有關。此外，隨著改革開放、經濟的發展，國內外人員、經濟往來逐漸密切，越來越多的海淘藥品進入人們的生活。大家常認為國外的藥品藥效更好、沒有副作用，更值得信賴。而大部分患者由于語言障礙無法正確閱讀、理解說明書，不能分辨這些海淘藥品的主要藥物成分、適應證、服藥禁忌證等，服用此類藥物時缺乏專業醫療人員的指導。例如本病例患者在服用泰國痛風膠囊期間，未能認識到濫用該藥可能引起的不良反應，殊不知此泰國痛風膠囊的主要成分為非甾體抗炎藥吡羅昔康，長期濫用可導致消化道出血。

患者在住院期間再發痛風急性發作。但當患者為非甾體抗炎藥致上消化道出血合并痛風急性發作時，藥物治療有相互矛盾之處。應根據患者病情及診治經驗，評估治療風險，選擇最佳治療方案。作為臨床藥師，積極參與患者治療方案的調整，通過藥學問診獲得患者的用藥史，查閱相關指南及文獻為臨床治療方案的調整提供了重要線索，并對患者的治療提出了合理化建議，并得到醫生的認可，同時，臨床藥師還對患者進行用藥監護及用藥教育，提高了其用藥依從性和臨床安全性。通過此病例，臨床藥師也對NSAIDs致上消化道出血的治療原則和可能存在的治療矛盾有了更深入的了解，為今后向類似患者提供藥物治療服務積累了寶貴經驗，也有助于自身真正融入到臨床治療團隊中。

[參考文獻]

[1] 鄧小虎.非甾體抗炎藥鎮痛作用的臨床應用進展[J].中國新藥雜志，2014，23（14）：1637-1642.

[2] 高雯，廖榮豐.非甾體類抗炎藥對白內障術后黃斑水腫的作用[J].安徽醫科大學學報，2013，1：38-42.

[3] Sorba G，Medana C，Fruttero R，et al.Water soluble furoxan derivatives as NO prodrugs[J].J Med Chem，1997， 40（4）：463-469.

[4] 陳金，姚健鳳.非甾體抗炎藥致老年人胃腸道不良反應研究進展[J].中華老年病研究電子雜志，2017，4（4）：22-27.

[5] 周虹，呂農華.消化性潰瘍并出血高危因素的研究進展[J].世界華人消化雜志，2010，18（33）：3544-3547.

[6] 陳湖，毛葦.非甾體類抗炎藥相關性胃十二指腸損傷的防治[J]. 中國實用內科雜志，2007，27（11）：842.

[7] Straus，Walter L，Ofman，et al.Gastrointestinal toxicity associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs：Epidemiologic and economic issues[J].Gastroenterology Clinics of North Am，2001，30（4）：895-920.

[8] 陳新謙.新編藥物學[M].北京：人民衛生出版社，2011：196.

[9] 張奉春，李婭杰.非甾體抗炎藥與胃腸道損傷[J].中華內科雜志，2002，41（8）：573-575.

[10] 中華醫學會風濕病學分會.2016中國痛風診療指南[J].浙江醫學，2018，39（21）：1823-1833.

[11] 臧雪蓮.痛風急性發作患者采用不同劑量秋水仙堿治療的不良反應分析[J].中國現代藥物應用，2016，10（24）：69-70.

[12] ACG.American college of gastroenterology，management of patients with ulcer bleeding[J].Am J Gastroenterol，2012， 107：345-360.

[13] 中華消化雜志編委會.消化性潰瘍病診斷與治療規范（2013，深圳）[J].中華消化雜志，2014，34（2）：73-76.

[14] 張穎嬌，張冬穎.非甾體抗炎藥與心血管事件風險的研究進展[J].心血管病學進展，2014，35（4）：510-514.

[15] Antman EM，Bennett JS，Daugherty A，et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs：An update for clinicians：A scientific statement from the american heart association[J].Circulation，2007，115（12）：1634-1642.

（收稿日期：2019-09-05）