比較依普利酮和螺內酯治療慢性心力衰竭的療效和對預后的影響及與GDF-15、NT-proBNP 的關系

賈 芳 金哲秀 黃 蕾

（廈門醫學院附屬第二醫院，福建廈門 361021）

近年來，我國經濟發展迅速，國民生活方式變化顯著，人口老齡化進程加速，心血管病人數持續增加，作為多種心血管病臨床終末階段的慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患病率也穩增不減。有數據統計，心血管病是我國居民首位死亡原因，在居民疾病死亡構成中占40%以上，其中慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）占比最大，值得引起大家的重視[1]。截至目前，雖然傳統治療藥物可在一定程度上改善患者心功能、延長壽命，但對預后效果不明顯，CHF 所致的死亡率居高不下，探索更多治療方案迫在眉睫[2]。培哚普利是血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI），可通過選擇性作用于血管緊張素轉化酶阻斷血管緊張素I 轉化為血管緊張素Ⅱ，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（Renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活、擴張血管，降低血管緊張素對血壓和心肌細胞正性作用，在一定程度上可改善心力衰竭的預后。依普利酮是一種高選擇性醛固酮受體阻斷劑，不僅可改善醛固酮對心肌重構和纖維化的影響，還可抑制因ACEI 出現的“醛固酮逃逸”，有學者發現其與ACEI 聯合抗心力衰竭的作用優于螺內酯，具體機制尚不十分清楚[3]。N 末端腦鈉肽前體(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)是目前臨床用于心力衰竭診斷、治療及預后評估的重要指標；而轉化生長因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是近年新進的一種心臟相關生物學指標，與心血管疾病發生發展密切相關，但與心力衰竭的關系暫不十分清楚[4]。本研究選取部分慢性心力衰竭患者作為研究對象，分別探討依普利酮和螺內酯對慢性心力衰竭的療效和對預后的影響，并分析其與GDF-15、NT-proBNP 的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年4 月至2019 年4 月本院收治的80 例慢性心力衰竭患者作為研究對象，納入標準：（1）符合《2014 年中國心力衰竭診斷和治療指南》中CHF 診斷，主要包括：①有CHF 典型癥狀：端坐呼吸、勞力性呼吸困難和夜間陣發性呼吸困難等；②紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；③左心室收縮功能降低[左室射血分數(left ventricular ejection fractions，LVEF)＜55%]或左心室舒張功能減低，舒張性功能不全(LVEF＞55%)；（2）首診；（3）患者及家屬知情。排除標準：（1）合并急性心肌梗死等急性心血管疾病；（2）合并急性腦血管事件；（3）有培哚普利、螺內酯和依普利酮藥物使用禁忌證；（4）合并嚴重肝腎功能不全；（5）合并惡性腫瘤；（6）依從性差；（7）臨床資料及隨訪資料不完整；（8）住院期間死亡者。根據入院時間不同將其隨機分為對照組和觀察組，各40 例，其中對照組男31 例，女9 例；平均（73.45±10.22）歲；NYHA 分級：II 級9 例，III 級26 例，IV 級5 例。觀察組男29 例，女11 例；平均（74.11±10.85）歲；NYHA分級：II 級10 例，III 級25 例，IV 級5 例。兩組性別、年齡及NYHA 分級比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究已通過本院倫理委員會批準。

1.2 方 法

1.2.1 治療方法 參考《2014 年中國心力衰竭診斷和治療指南》，兩組患者均給予常規治療措施，此外，對照組給予培哚普利和螺內酯，其中培哚普利（天津施維雅制藥有限公司產，國藥準字H20034053，4mg/片）4mg/次，1 次/d，晨服；螺內酯（杭州民生藥業有限公司產，國藥準字H33020070，20mg/片）20mg/次，1 次/d。觀察組給予培哚普利和依普利酮，其中培哚普利使用方案同對照組；依普利酮（美國輝瑞制藥有限公司產，25mg/片）25mg/片，1 次/d，晨服；兩組均給予長期治療，連續治療4 周后檢測血漿GDF-15 和NTproBNP，并評估其近期臨床療效。

1.2.2 血漿GDF-15 和NT-proBNP 檢測 收集兩組治療前后空腹外周靜脈血3mL 于乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝管中，4000r/min 離心10min，取上清（血漿）保存于EP 管中，-80℃冰箱冷凍，待所有標本集齊后檢測。采用酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血漿NT-proBNP 和GDF-15，試劑盒均購自武漢默沙克生物科技有限公司，具體操作由同一組檢驗科專業技術人員參考說明書完成。

1.2.3 心功能檢測 收集兩組治療前后心功能指標。囑患者取仰臥位或左側臥位，待呼吸和心率穩定后進行檢測，采用美國GE Logiq 多普勒超聲診斷儀（探頭頻率為1.7-3.4MHz）進行檢測，記錄并收集心功能相關指標，包括LVEF、左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）和左心室舒張末期內徑（Left Ventricular End Diastolic Diameter，LVEDD）。以上均由同一組超聲科專業技術人員完成。

1.3 臨床療效評價

參考NYHA 分級改善情況進行評估，將臨床療效分為3 級：第一，顯效：NYHA 心功能分級改善Ⅱ級以上或NYHA 分級恢復至I 級；第二，有效：NYHA 心功能分級改善Ⅰ級；第三，無效：NYHA 心功能分級改善不足Ⅰ級或心力衰竭加重。總有效率=[（顯效+有效）/總例數]×100%。

從入院開始計算，隨訪1 年，記錄所有患者預后，終點事件為心源性死亡。

1.4 統計學方法

用SPSS22.00 統計學軟件分析本研究數據。其中計量資料用±s 描述，組間比較用獨立樣本t 檢驗，組內治療前后用配對t 檢驗；計數資料用n（%）描述，組間比較用χ2檢驗；等級資料比較用秩和檢驗；繪制ROC 曲線分析血漿GDF-15 和NT-proBNP對CHF 預后的評估價值；以P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后心功能指標比較

治療前，兩組LVEF、LVESD 和LVEDD 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組LVEF、LVESD 和LVEDD 明顯改善，差異有統計學意義（P<0.05），其中觀察組改善明顯優于對照組,差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血漿GDF-15 和NT-proBNP比較

治療前，兩組血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組血漿GDF-15 和NT-proBNP 均下降，差異有統計學意義（P<0.05），其中觀察組明顯低于對照組,差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組臨床療效比較

兩組臨床療效比較，差異有統計學意義（P<0.05），其中觀察組臨床總有效率明顯高于對照組,差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 不同臨床療效血漿GDF-15 和NT-proBNP比較

80 例CHF 患者中，臨床有效者（有效組）69 例，臨床無效者（無效組）11 例；其中無效組血漿GDF-15 和NT-proBNP 明顯高于有效組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組預后比較

隨訪1 年，觀察組終點事件發生率為10.00%（4/40），對照組終點事件發生率為27.50%（11/40），兩組比較差異有統計學意義（χ2=4.021，P=0.045）。

2.6 不同預后血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較

隨訪1 年，80 例CHF 患者中終點事件發生者（事件組）15 例，未發生者（無事件組）65 例；其中事件組血漿GDF-15 和NT-proBNP 明顯高于無事件組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.7 ROC 曲線分析

繪制ROC 曲線分析（見圖1）發現：GDF-15 預測CHF 預后的曲線下面積（AUC）為0.756（95%CI：0.722-0.811），當截斷值為197.37pg/mL 時，敏感度和特異度分別為78.1%和75.3%；NT-proBNP 預測CHF 預后的AUC 為0.781（95%CI：0.743-0.835），當截斷值為1963.48pg/mL 時，敏感度和特異度分別為80.4%和78.1%；兩者聯合預測效能最佳（P<0.05），AUC 為0.895（95%CI：0.826-0.933），敏感度和特異度提高至93.2%和89.9%。

表1 兩組治療前后心功能指標比較（±s）

表1 兩組治療前后心功能指標比較（±s）

表2 兩組治療前后血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較（±s）

表2 兩組治療前后血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較（±s）

表3 兩組臨床療效比較[n(%)]

表4 不同臨床療效血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較（±s）

表4 不同臨床療效血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較（±s）

表5 不同預后血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較（±s）

表5 不同預后血漿GDF-15 和NT-proBNP 比較（±s）

圖1 血漿GDF-15 和NT-proBNP 預測CHF 預后的ROC 曲線圖

3 討論

CHF 是各種心血管病的終末階段，大多數CHF患者存在心臟收縮和舒張功能異常，心臟輸出量明顯降低，心肌因長期缺血發生重塑-缺血區心肌細胞凋亡和壞死，而非缺血區心肌細胞呈代償性增生和肥大，體內代謝物不斷積聚致心臟損傷，可誘發心律失常，嚴重時可直接發生心源性猝死[5]。截至目前，CHF 治療仍是心血管疾病研究領域的重點及難點，以利尿、擴血管、強心的常規治療雖然可取得一定的治療效果，但對長期預后的改善效果不明顯，因此探討CHF 致病機制并進行針對性治療十分重要。研究發現，RAAS 激活在CHF 發生發展過程中占有重要地位，而醛固酮與心肌重構密切相關，其可通過作用心肌細胞外基質，并促進其纖維增生，與血管緊張素Ⅱ共同作用導致心肌重構[6]。培哚普利作為一種ACEI 類藥物是目前臨床用于降低CHF 病死率的首選藥物，并獲得大量循證醫學證實，這是因為其可通過作用RAAS 血管緊張素轉換酶阻止血管緊張素Ⅱ生成，降低醛固酮水平，改善心肌重塑，從而改善心功能。但也有研究表明，長期使用ACEI 類藥物，不僅不能降低醛固酮，反而可使其升高（逃逸現象），影響CHF 的療效及預后，因此聯用醛固酮受體拮抗劑對CHF 患者治療十分重要[7]。螺內酯是目前臨床應用最廣泛的醛固酮受體拮抗劑，但選擇性較差；依普利酮是近年新進的一種高選擇性醛固酮受體拮抗劑，國外研究發現其在改善急性心肌梗死型心力衰竭患者左心室功能重構上療效顯著[8]。在本研究中，觀察組心功能指標改善情況顯著優于對照組，說明培哚普利和依普利酮聯合可明顯改善CHF患者心室重構，與前述結論基本一致。此外，本研究還發現，觀察組NYHA 心功能分級改善情況也明顯優于對照組，其臨床總有效率明顯高于對照組，且觀察組心源性死亡率明顯低于對照組，提示與培哚普利聯合螺內酯比較，培哚普利聯合依普利酮在改善CHF 患者心臟結構功能及遠期預后上效果更佳。

心衰發生時，CHF 患者血漿NT-proBNP 水平明顯升高，對CHF 診療及預后具有一定價值，但其并非CHF 的唯一特異性指標，其在心肌梗死、肺心病和慢性腎臟病也可出現異常升高，故仍需尋找更多特異度和靈敏度均較高的指標為CHF 診療提供依據。GDF-15 是一種轉化生長因子，正常情況下主要表達于前列腺和胎盤，在心臟等其他組織少見，但在動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷和心力衰竭等病理情況時，其可在心肌中顯著表達以減少心肌細胞凋亡，是心肌細胞的重要內源性保護因子，為近年心力衰竭的重要生物學指標之一[9]。在本研究中，治療后觀察組和對照組兩組血漿GDF-15 和NTproBNP 明顯降低，且觀察組低于對照組，說明與培哚普利聯合螺內酯比較，培哚普利聯合依普利酮更能降低血漿GDF-15 和NT-proBNP 水平，與前述結論吻合。此外，本研究還發現臨床有效組和無事件組血漿GDF-15 和NT-proBNP 低于無效組和事件組，提示血漿GDF-15 和NT-proBNP 與CHF 臨床療效及預后相關。

綜上認為，培哚普利和依普利酮聯合治療可明顯提高慢性心力衰竭患者療效，改善預后，與血漿GDF-15 和NT-proBNP 相關。但本研究樣本量相對較少，且隨訪時間較短，使本研究結論推廣受限，后續可通過擴大樣本量、延長隨訪時間增強本研究可信度，為臨床CHF 診療提供更多理論依據。