微小RNA參與缺血性腦血管病的功能康復作用研究

張婷婷，尤 斌，李 超

（牡丹江醫學院附屬紅旗醫院，黑龍江 牡丹江 157000）

MicroRNA是進化上保守的非編碼單鏈RNA小分子，具有19至23個核苷酸，其主要產生于基因當中的內含子，有效利用發展成熟的miRNA以及靶mRNA分子的相互配合達到降解誘導靶和抑制翻譯以調節基因表達的目的。中樞神經系統內部大量的miRNA不僅僅可以對神經系統的發育進行調節，還能夠抑制諸如神經變性疾病等神經性系統疾病的擴散。特別是在近些年來，越來越多的醫學專家學者開始深入探討miRNA和腦血管疾病之間的關系。

1 腦缺血耐受

腦缺血耐受的顯著特征是耐受性，它具體指的是在經歷多次短暫腦缺血后灌注的腦組織對于長期缺血性損傷有良好的耐受反應。實行預處理能夠在某種程度上提升機體的內源性抗損傷能力，進而保護其他細胞。新蛋白質的合成非常有利于預處理誘導的耐受性。有關研究資料結果顯示，miRNA調節劑對新蛋白質合成具有明顯的作用，預處理能夠從不同的角度調節小鼠皮質中miRNA的表達。 全身轉錄調節因子（MeCP2）是下調miRNA的重要預測因子。 耐受性主要表現為對基因表達的抑制，同時MeCP2在預處理大鼠大腦皮層當中的表達非常快。 然而，mRNA表達在一定程度上沒有變化，并且可以很明顯的看出MeCP2消除大鼠對缺血具有很強的易感性，這也從側面反映了MeCP2成為預處理誘導耐受效應物的概率很大。預刺激刺激RISC結合的mRNA的抑制，并翻譯新的游離mRNA。除此之外，MeCP2指的是新合成的蛋白質，一方面可以易位于細胞核內，另一方面還可以有效調節基因表達。MeCP2還可以在耐受的同時對非必需基因進行有效抑制，保留缺氧細胞的能量，對那些必須基因加以激活。

2 細胞凋亡及腦水腫形成

在許多缺血性損傷反應當中miRNA發揮著很大的影響。例如成年大鼠腦組織中的短暫局灶性缺血能夠對 miRNA表達進行有效控制，并且miRNA的預測靶蛋白可以調節腦組織蛋白質，諸如維護神經系統發育和保持離子穩態等。Drosha酶、Dicer酶、輔助因子 Pasha酶和 Pre- miRNA轉運因子 Exportin5等蛋白均為 miRNA生成過程當中的必不可少組成部分。值得特別注意的是，以上提到的蛋白質 mRNA水平在短暫性腦缺血中并未發生太大的變化。但是Dharap研究結果顯示，短暫性腦缺血能夠在較大程度上對缺血后成年大鼠腦組織的miR-145表達發生明顯的抑制作用，同時還可以增加其靶基因和超氧化物歧化酶2的翻譯。然而在微陣列研究中發現，瞬時缺血能夠造成miRNA與基因啟動子的相互結合，這意味著miRNA也具有調節基因表達的作用。 miR-497與N2A細胞中氧 - 葡萄糖剝奪造成的反應具有十分密切的聯系，具體來講， miR-497能夠抑制細胞死亡，與此同時也會造成神經元的丟失。由于 miR-497可以和 Bcl-2/ w的3’ UTR直接進行結合，因此在摘除掉小鼠大腦之后，其能夠提升缺血區 Bcl-2/ w蛋白的表達水平，減少腦梗塞，有效調節缺血后神經功能。總的來講，miR-497可以利用對Bcl-2和Bcl-w表達的抑制進一步提高缺血性神經元死亡的速度。

3 突觸可塑性

在腦梗塞死亡之后，受損的神經元軸突在某個方向上重新生長并重建突觸和功能連接，進而造成許多不同的代償過程。突觸指的是活動依賴性大腦可塑性變化的關鍵結構部位，其可塑性重要形式包括長時程增強（LTP）和長期抑制（LTD），由于它們具有學習和記憶的功能，最終會造成腦缺血后LTP和LTD的變化。由此可見，miRNA在成熟神經元當中具有突觸可塑性，同時也是形態學修飾的重要調節因子，與其他一系列高級認知功能存在密切的關系。突觸可塑性的調節可以通過合成樹突中的蛋白質進行，miRNA的潛在靶基因則為參與突觸蛋白質合成的基因，它主要利用突觸活動的變化對局部翻譯以及突觸生長和強度進行調解。有關研究顯示，miR-132表達可以促進皮質神經元中的軸突長，同時阻斷GTP酶活化蛋白P250（P250 GAP）的表達并增加海馬神經元軸突形態發生的概率。