伏立康唑合并奧美拉唑致暴發(fā)性肝損傷1例

劉會(huì)娟，李朝今

（三六三醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610000）

1 病例資料

患者，男，63歲，體重65 kg，既往無病史，無食物藥物過敏史，無吸煙、飲酒史，無手術(shù)史。因車禍于2018年4月9日入某院。入院后檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.58×109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.4%；肝功能均正常；腎功能、乙型肝炎檢查示HBsAg、HBeAg、HBcAb、Anti-Hcv均未見異常。

2 診療過程

4.1 0 日行手術(shù)后予以甘露醇注射液（四川科倫A17040404）脫水治療、苯巴比妥鈉針（福建閩東力捷藥業(yè)170507）0.1 g肌注一次抗癲癇、奧美拉唑（華北制藥FBLR180607）40mg ivgtt qd抑酸等治療。術(shù)后因持續(xù)發(fā)熱予以頭孢西丁（四川制藥制劑171204B）1g ivgtt q8h聯(lián)合和阿米卡星（宜昌人福藥業(yè)1170518）0.2g ivgtt q12h連續(xù)7天抗感染治療后停藥。4月20日痰培養(yǎng)示黃曲霉菌。給予伏立康唑（四川美大康華康藥業(yè)18041119）0.2g ivgtt q12h抗真菌治療。給藥前查肝功，ALT、AST、ALP均正常。第二日查肝功，ALT 2705.7U/L、AST 1142.1U/L、堿性磷酸酶（ALP）123.5U/L，患者無黃疸及其他不適。再次急查肝功

ALT6595.7U/L、AST2072.1U/L、ALP176U/L，IBIL 10.93 umol/L、DBIL 6.55 umol/L、TBIL 17.48 umol/L；腎功正常。立即停用伏立康唑，予異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)180809104）（200 mg，qd），谷胱甘肽片（100 mg，tid）護(hù)肝治療，并且每日查肝功，至5.24日查肝功示：ALT 28.9IU/L、AST 36.9IU/L，恢復(fù)正常。

3 分 析

3.1 肝損傷原因分析

患者既往無肝臟疾病，入院檢查示肝功正常，各項(xiàng)肝炎標(biāo)記物均陰性，此期間，居住環(huán)境及生活飲食習(xí)慣無改變，病情無惡化，感染也有所控制，無膽道梗阻的表現(xiàn)，既往無病史，外科治療后開始服用藥物，發(fā)現(xiàn)肝損。查甲肝、戊肝、自身免疫性肝炎抗體結(jié)果顯示全陰性。遂考慮患者的肝損與藥物因素有關(guān)。

3.2 藥物因素分析

阿米卡星和頭孢西丁使用期間患者肝功并未出現(xiàn)異常且已停用故排除。

資料顯示[1-3]，伏立康唑的肝毒性發(fā)生率為17.79%，且在基因型為CYP2C19慢代謝型的發(fā)生率更高[4]，該患者在使用伏立康唑之前肝功正常，使用后肝損出現(xiàn)，停藥后又恢復(fù)，且排除其他藥物，故推測(cè)本例肝損傷的發(fā)生和伏立康唑的使用有關(guān)。本例中肝酶升高速度快且高的情況不同于以往的報(bào)道，分析原因可能和該患者同時(shí)使用奧美拉唑有關(guān)。

伏立康唑是一種三唑類抗真菌藥，主要通過肝藥酶CYP2C19代謝，但CYP2C19酶具有基因多態(tài)性，15%～20%的亞洲人為弱代謝者。奧美拉唑?yàn)镃YP2C19強(qiáng)抑制劑，同時(shí)為CYP2C19底物。伏立康唑與奧美拉唑同時(shí)應(yīng)用時(shí)，伏立康唑的血藥濃度升高也導(dǎo)致發(fā)生 DILI 的危險(xiǎn)大大增加。

該患者從4月11日始應(yīng)用奧美拉唑至應(yīng)用伏立康唑并未停藥，極有可能嚴(yán)重抑制伏立康唑代謝致其大量蓄積，加速和加重肝損傷的發(fā)生。也可解釋肝損傷的時(shí)間如此迅速（24小時(shí)內(nèi)）和轉(zhuǎn)氨酶升高的如此之高。

3.4 藥物性肝損傷發(fā)生后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本例中臨床藥師發(fā)揮了很積極的作用，及時(shí)提醒醫(yī)生做肝功檢查，及早發(fā)現(xiàn)肝功異常，避免更嚴(yán)重的損害發(fā)生，減少了病人的痛苦和相關(guān)的損失。發(fā)現(xiàn)肝損傷后，臨床藥師迅速對(duì)患者所有用藥逐一排查后認(rèn)為：該患者使用伏立康唑只有24小時(shí)，停藥、換藥對(duì)療效影響小；肝功能指標(biāo)已達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)；綜上建議停用伏立康唑。

4 總 結(jié)

在追求個(gè)體化精準(zhǔn)化醫(yī)療的今天，若先明確患者的肝藥酶代謝類型，結(jié)合患者的基因類型個(gè)體化使用相關(guān)藥物，可以大大減少ADR/ ADE 的發(fā)生，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。建議盡量避免奧美拉唑和伏立康唑的合并使用。