急性淋巴細胞白血病與人類白細胞抗原相關性研究進展

裴永峰，余梅

南寧中心血站，南寧輸血醫學研究所，廣西 南寧 530007

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一種常見的血液系統惡性腫瘤，因淋巴母細胞增殖和分化障礙而影響了血液系統正常造血，臨床主要表現為貧血、出血和感染。根據不同的淋巴母細胞來源，分為T淋巴細胞白血病（T-ALL）和B淋巴細胞白血病（BALL）。與兒童ALL相比，成人ALL（尤其是TALL）預后較差。目前，ALL的發病機制、診斷、治療和預后等研究都取得了一些進展[1-5]。

人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）是人類的主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）。HLA基因是目前所知人類最復雜的遺傳復合體，以高度的多態性成為人類重要的遺傳標記，在免疫調控等中發揮重要作用，截至2020年4月，HLA等位基因共有26 889個[6]。HLA主要分為3個區域，即Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ區。HLA-Ⅰ類分子主要包括HLA-A、HLAB和HLA-C，提呈內源性抗原給CD8+T細胞和自然殺傷細胞，與自身免疫性疾病和感染性疾病的關聯性較強；HLA-Ⅱ類分子主要包括HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR分子，提呈外源性抗原給CD4+T細胞，與腫瘤的發生關系密切；HLA-Ⅲ類分子主要是一些補體成分和各種細胞因子。

1977年首次報道HLA-BW 17與兒童ALL具有相關性[7]，因為HLA基因的多態性且HLA包括很多免疫應答基因，所以HLA與疾病的研究一直是熱點[8]，這些疾病大多發病機制或病因不清楚，或有家族聚集傾向，其中免疫遺傳因素在發病中的作用越來越受到研究者的重視。不同個體對疾病的易感性不同，而HLA是決定其易感性的主要因素[9]。本文主要對近5年來HLA基因與ALL的相關性研究進行綜述，為ALL的進一步研究提供重要參考依據。

1 ALL與HLA基因的相關性研究

在許多人群和民族中發現ALL與HLA基因相關位點，且以HLA-Ⅱ類為主。HLA與白血病相關的基因一般被分為易感基因或保護基因，不同民族的易感基因或保護基因的頻率不同[10-11]，這與HLA等位基因頻率及其單倍型頻率等具有地域、種族和人種的分布特點相類似[12]。

1.1 成人ALL與HLA基因及單倍型的相關性

成人ALL預后較差，受到廣泛關注。早期的成人ALL與HLA基因相關性研究多采用HLA低分辨。Zhou等[13]對156例ALL病人和20 248例健康人進行HLA分析對比，發現HLA-DRB1*14的基因頻率較對照組顯著升高，是江蘇漢族ALL的易感因素，與較早報道的HLA-DRB1*14是山東漢族ALL的易感基因[14]一致。王曉靜等[15]對326例ALL患者和1234例健康人進行對照研究，發現HLA-DRB1*09與中國北方漢族ALL負相關，可能是其保護基因，分析DRB1*09可能通過限制T細胞的免疫反應而發揮作用。劉楠等[16]對277例ALL患者和1370例健康人的對照研究發現，HLA-Cw7和單倍型B13-Cw6可能是北方漢族ALL的易感因素，而HLA-A30、B13、Cw4、單倍型A30-B13、單倍型A30-DR7、單倍型B13-DR7和單倍型A30-B13-Cw6-DR7-DQ2可能是其保護因素，是否是連鎖不平衡的HLA單倍型導致了疾病易感性的改變，需要深入探討。齊珺等[17]用一代測序技術（PCR-SBT）對170例ALL患者和1241名健康人進行測序，發現HLA-DRB1*15:01可能是陜西籍北方漢族ALL的易感基因。

1.2 兒童ALL與HLA基因的相關性

ALL是兒童最常見的血液系統惡性腫瘤，隨著新的藥物和治療方法的改進，兒童ALL的緩解率約85%，遠高于成人約40%的緩解率，故兒童ALL與HLA基因的相關性研究較少。20世紀90年代，Taylor等[18]對62例ALL患兒和82例對照兒童進行HLA-DP分析，發現HLA-DPB1*0201是英國西北地區兒童ALL的易感基因。楊科等[19]對98例ALL患兒和373例正常對照個體的對照研究表明，HLA-B*07可能是河南地區兒童ALL的保護基因。Morrison等[20]對114例ALL患兒和388例對照組兒童進行病例對照研究，發現HLA-DRB1*15:01不僅是多發性硬化癥的危險標志物，也是英國女性兒童ALL的易感基因，與齊珺等[17]的報道一致，是2組人群的共同易感基因。Ansary等[21]對50例患兒和50例對照兒童進行HLA-DRB1分型，發現HLA-DRB1*04是埃及兒童ALL的女性特異性易感因素，且可能影響ALL的發病年齡。

分析可見，不同地區和人群成人及兒童ALL與HLA的易感和保護因素基本不同，推測這種差異可能來源于不同人群HLA基因型的多樣性，或不同的環境誘發因素，或是研究標本量差異，或是不同統計方法等造成的[22]，需要大規模的后續研究來分析，也進一步說明了ALL遺傳的異質性和復雜性。日本的一項自身免疫疾病研究發現，保護基因可抵消或抑制易感基因的作用，甚至發生倍增作用，故研究保護基因如何抵消或抑制易感基因，為治療白血病提供了新的思路[23]。

2 ALL的功能學研究與HLA的相關性

2.1 ALL的發病機制研究與HLA的相關性

ALL發病機制尚未明了，Varbanova等[24]的一項病例對照研究發現，KIR/HLA-Ⅰ類分子呈遞的NK細胞的殺傷活性，可殺傷髓性白血病的白血病細胞，但不殺傷ALL的白血病細胞，再次驗證了ALL主要由HLA-Ⅱ類分子呈遞。Kutszegi等[25]利用二代測序（NGS）對359例匈牙利兒童ALL患者進行HLA分型，發現HLA-DRB1*07:01-HLADQA1*02:01-HLA-DQB1*02:02單倍型與兒童ALL中天冬酰胺酶超敏反應的發展相關，而天冬酰胺酶是兒童ALL治療的關鍵組成部分，它將天冬酰胺轉化為天冬氨酸和氨，使淋巴母細胞失去產生天冬酰胺的能力，從而導致細胞死亡。該三位點的單倍型是否與兒童ALL的治療相關須進一步驗證。ALL發病機制與HLA相關性的深入研究，將對ALL的診斷及治療提供極大的參考依據。

2.2 ALL的移植治療與HLA的相關性

造血干細胞移植是目前治愈血液惡性腫瘤的最好方法。Balduzzi等[26]對136例歐洲兒童ALL的前瞻性研究發現，兒童ALL使用非親緣HLA配合供體與使用HLA同胞配合供體的移植結果相比，無統計學差異，且骨髓應該是首選的造血干細胞來源。Dalle等[27]對148例歐洲兒童ALL進行回顧性研究，發現HLA不匹配的造血干細胞移植（HSCT）在兒童ALL患者中雖然可行，但與HLA供體匹配的HSCT相比結果較差，治療失敗的主要原因仍然是復發，這表明兒童ALL患者在移植前后均需要采取干預策略。Sano等[28]對日本的一項回顧性研究發現，富含T細胞的HLA單倍型造血干細胞移植（TCR-haplo-HSCT）在復發性或難治性兒童費城染色體陽性ALL患者中有效。可見，ALL在不同分型及疾病分期時，需要不同的HLA配合性移植方法，須繼續深入研究。

2.3 ALL的其他治療方法與HLA的相關性

ALL在目前的化療和放療后，易復發和產生耐藥性，且復發后會導致并發癥，故迫切需要新的治療方法。Lima等[29]發現巴西兒童B-ALL進行化療時，患兒的免疫抑制單核細胞CD14+/HLADRlow/?會增加。多項研究已證明免疫抑制狀態在癌癥的發生、發展和治療失敗中起重要作用，該化療方案是否對指導新的治療方法有用仍須后續研究。Xu等[30]對蘇州129例T-ALL的回顧性研究發現，使用HLA單倍體相合干細胞結合小劑量臍帶血進行移植，可以達到與HLA匹配干細胞移植時相似的存活效果。該方法適用于完全緩解的T-ALL，如果再減少移植后的巨細胞病毒（CMV）感染，可能是改善T-ALL預后的有效方法。Jin等[31]對天津的8例復發或難治性B-ALL，在造血干細胞移植前進行HLA匹配和HLA單倍體異源CD19定向嵌合抗原受體T細胞輸注，臨床效果滿意，這是否多了一種異體造血干細胞移植的方法，需要后續研究。Wang等[32]的一項研究發現，蛋白酪氨酸磷酸酶非受體21型（PTPN21）的2種亞型CDSlong和CDSshort可能通過下調KIRHLA-Ⅰ類分子，在ALL病人中NK細胞介導的殺傷中起保護作用，是否可以通過抑制這2種亞型達到治療目的，需要進一步探討。多種與HLA相關的ALL治療方法，將會對ALL的后續治療提供參考依據。

2.4 ALL的預后與HLA的相關性

ALL的預后隨著患者年齡的增加而逐漸變差。Ansary等[21]對50例患兒和50例健康兒童進行病例對照研究，指出HLA-DRB1*11可能是埃及兒童ALL的預后因素，需要進一步的大樣本研究來驗證。李蕊等[33]采用逆轉錄聚合酶鏈反應和流式細胞術，發現ALL病人HLA-G5 mRNA和膜結合型HLA-G與ALL疾病狀態密切相關，HLA-G的表達水平可能是ALL的預后相關因素之一。Almeida等[34]分析32例巴西兒童T-ALL骨髓中多種細胞因子在化療后的表達，發現免疫抑制性細胞因子IL-10和sHLA-G在骨髓基質的表達水平可以用作疾病預后的生物標志物，同時IL-10也可作為新型T-ALL治療的潛在目標。HLA-G在ALL等多種腫瘤疾病中高表達，是否可作為ALL等疾病真正的預后指示因子，需要后續研究。

3 結語

隨著測序高通量的全基因組關聯分析（ge?nome wide association study，GWAS）方法的出現，許多遺傳疾病的易感基因位點可以精確定位，兒童ALL的易感基因位點可能會影響淋巴細胞的造血和生長的調控[35]，HLA與ALL精確定位的易感基因位點是否有關聯，值得探討。國內外大量HLA與ALL的相關性研究雖然結果不完全相同，但都發現部分HLA基因與ALL的易感性及保護性相關。國內目前的HLA與ALL相關功能學研究較少，樣本數量和研究位點也相對較少[36]，發掘HLA與ALL關聯背后的機制是今后研究的重點。ALL在不同國家和地區的類型和發病率不同，且其發病機制未完全明了，HLA與ALL相關研究須繼續深入進行，這對其他類型白血病與HLA相關性研究的發病機制研究、診斷、治療和預后[37-39]等有重大的參考價值。