體外診斷試劑注冊變更的路徑探討

包雯

國家藥品監督管理局 醫療器械技術審評中心，北京 100081

體外診斷試劑是指在疾病的預防、預測、輔助診斷、治療監測或預后觀察，以及人群的健康狀態評價過程中,用于對人體來源的樣本（各種體液、組織樣本等）進行體外定性或定量檢測的試劑、試劑盒、校準品（物）、質控品（物）等。根據檢測原理和方法學將其分為4大類，即生化試劑、免疫測定試劑、分子診斷試劑、微生物檢測試劑。體外診斷試劑面臨著不斷更新迭代的需求，例如分子診斷產品加入新的內標，或者增加新的適用樣本類型等。對于不同類型的產品更新，企業在設計開發以及注冊申報過程中面臨著一系列合規性的問題，例如何種情況下申報產品變更或者產品注冊，變更需要進行哪些方面的性能評價等。現行法規[1]要求為“已注冊的第二類、第三類體外診斷試劑，醫療器械注冊證及其附件載明的內容發生變化，注冊人應當向原注冊部門申請注冊變更，并按照相關要求提交申報資料”。對于上述情況，建議注冊人根據產品變更的性質，結合與產品全生命周期相關的質量管理體系，在進行技術分析和風險管理的基礎上，采用科學合理的方法進行變更的設計驗證和確認，評估變更對于產品安全有效性的影響；另外，對于產品發生重大更新的情況，建議進行產品注冊。在此，根據已注冊的第二/三類體外診斷試劑更新的不同情況，通過闡述適用的注冊變更路徑，為企業進行產品變更申報提供指導。

1 體外診斷試劑的變更情況

1.1 未在醫療器械注冊證及其附件載明的內容發生變化

企業可在建立與產品全生命周期相關的質量管理體系并保持有效運行的基礎上，自行控制產品的變化，進行相應的文件記錄，并在產品延續注冊的符合性聲明中明確。

1.2 醫療器械注冊證及其附件載明的內容發生變化

企業可根據變更的性質，在進行風險分析的基礎上，采用科學合理的方法進行產品變更的設計驗證和確認，評估變更對于產品分析性能及臨床性能的影響。在結果顯示變更對產品的安全有效性不造成顯著影響，并且不引發新的風險或顯著改變現有風險的情況下，進行許可事項變更。

另外，對于產品發生重大更新的情況，基于對產品安全有效性進行全面評價的考慮，建議企業進行產品注冊，包括產品的設計或技術原理改變、產品的臨床意義改變，以及其他對產品安全有效性產生重大影響的改變。對于涉及申報產品基本信息或管理信息文字性變化、安全警示信息通用性變化、配合使用產品管理信息文字性變化的，可自行修改[2]。

2 體外診斷試劑的注冊變更路徑[3-6]

對于適用于許可事項變更的情況，可參考下述實施途徑（以下逐條舉例說明）。

2.1 判斷產品變更的類型

2.1.1 主要原材料供應商的變更 指的是主要原材料本身無變化（包括技術指標和驗收標準），僅供應商的變更。例如，磁微粒是采用化學發光免疫分析方法的病原體特異性IgM檢測產品的主要原材料，其供應商由外部來源改為內部自制。變更前后的磁微粒具有相同的理化屬性，且在檢測管中的濃度和體積相同。

2.1.2 檢驗方法的變更 指的是反應體系的變更或者檢驗過程的變更。例如，變更人乳頭瘤病毒核酸檢測試劑盒的核酸提取方法，即核酸提取試劑的裂解緩沖液配方改變。

另外，值得注意的是，對于產品的最低檢出限或臨床靈敏度產生顯著影響的情況，不適用于許可事項變更。

2.1.3 分析性能的變更 包括分析特異性的變更等。例如，根據上市后產品臨床使用情況，增加有關患者樣本人抗小鼠抗體（HAMA）干擾檢測的警告。

2.1.4 陽性判斷值或參考區間的變更 例如，基于更加嚴格的人群入選標準，即排除檢測項目潛在異常的人群，重新入選健康正常人樣本建立參考區間，丙氨酸氨基轉移酶試劑盒的參考區間由7～40 U/mL變更為14～63 U/mL。

2.1.5 適用儀器的變更 例如，采用化學發光免疫分析方法的試劑盒，在其適用儀器的分析儀系列中加入新的型號。增加的儀器型號在硬件和軟件上均有更新，可能影響檢測性能。

2.1.6 增加適用樣本類型的變更 例如，鎂檢測試劑盒（比色法）原樣本類型為血清，增加樣本類型尿液。

2.1.7 增加適用人群的變更 例如，ABO血型抗原檢測卡的適用人群增加新生兒。

2.1.8 增加臨床適應癥的變更 例如，HER2擴增檢測試劑盒（免疫組織化學法）適應癥原為乳腺原發性浸潤癌，增加適應癥胃及胃食管結合部腺癌。

上述2.1.6～2.1.8的前提為產品的設計未發生改變，僅變更了產品的預期用途，相應地需要進行臨床評價或臨床試驗確認。

2.2 評價變化部分對產品安全性、有效性的影響

企業可從技術分析和風險管理2個方面，分析并說明變化部分對產品安全性、有效性可能產生的影響，在此基礎上相應地開展研究。注意充分考慮產品的注冊申報與產品相關的質量管理體系程序和文件的有機結合。

2.2.1 基于風險管理的變更管理 即在風險分析的基礎上，評價是否可能引發新的風險或顯著改變現有風險。從產品的預期用途和與安全性有關的特征等方面，分析并識別變更的情況對于產品風險狀態的影響。對于引發新的風險或顯著改變現有風險的情況，建議進行產品注冊申報；對于識別的總體風險狀態未發生顯著改變的情況，描述如何進行相應的驗證和/或確認。針對具體的變更類型，執行相應的驗證和/或確認并描述其結果的有效性。結果未發現新風險或現有風險的顯著改變，則進行許可事項變更。

2.2.2 基于技術分析的變更管理 即針對變更的情況，對產品的安全性、有效性進行評估。推薦使用已建立的標準方法（如相關技術審查指導原則推薦的研究方法和驗收標準、行業內公認的性能指標和檢驗方法等）用于驗證和/或確認變化部分對產品安全性、有效性的影響；如采用其他替代方法，應充分說明其科學合理性。說明評價內容（如正確度、陽性判斷值等）和研究方法（包括非臨床研究和/或臨床試驗）的選擇依據以及驗收標準。如果結果顯示未產生任何非預期的安全性或有效性問題，同時性能指標在可接受范圍內，且變更后產品的性能與之前批準的性能聲明相比沒有顯著改變，則進行許可事項變更，否則建議進行產品注冊申報。

值得注意的是，對于同時發生多項變更的情形，建議分別評估每項變更，并將這些變更作為整體綜合考慮對產品安全有效性的影響。對于先后發生多次變更的情形，可將變更后的產品與變更前產品或同類產品進行比較,并注意考慮累積效應對產品安全有效性的影響。對于產品組成或配合使用的其他產品發生變更的情形，還應考慮檢測系統使用方法或性能的變更對產品安全有效性的影響。

2.2.3 結合質量管理體系的變更管理 建議企業有效地識別產品設計和開發的更改，確定其對產品安全有效性影響的重要程度，在此基礎上進行相應的管理，包括涉及更改的設計輸入，不同階段的輸出、評審、驗證、確認和風險管理。

3 典型案例

以下將以一個典型的檢驗方法變更的產品為例，對上述注冊變更的路徑進行具體說明。

3.1 判斷產品變更的類型

變更情況為變更人乳頭瘤病毒核酸檢測試劑盒的核酸提取方法，即核酸提取試劑的裂解緩沖液配方改變。

3.2 評價變化部分對產品安全性、有效性的影響

首先基于風險管理的原則對產品變更的性質進行評價：裂解緩沖液配方的改變可能影響核酸檢測試劑盒的性能。未能有效識別總體風險的變化。

然后對擬開展驗證和/或確認研究的類型進行技術分析：考慮采用與產品注冊時相同的研究方法和驗收標準進行研究，用來驗證樣本處理方法的改變對分析性能和/或臨床性能的潛在影響，包括反應體系研究（核酸提取試劑的提取效率，提取后DNA的濃度、純度和靶核酸序列的完整性）、分析性能評估（最低檢測限、精密度、陽性/陰性參考品符合率、干擾物質）、臨床試驗（針對樣本處理方法的改變開展研究）。

如果驗證和確認的結果顯示未發現新風險或現有風險的顯著改變，并且未降低產品的安全有效性，則支持產品進行變更。

4 結語

面對體外診斷試劑產品變更的不同情況，企業經常困惑是按照新產品注冊申報還是進行許可事項變更，抑或是通過質量管理體系自行控制。本文結合作者技術審評工作中關于變更對產品安全有效性影響的認識以及對于產品臨床使用過程中潛在風險的考量，探討了體外診斷試劑許可事項變更的類型以及注冊申報的路徑，希望能夠幫助注冊人進一步理清產品變更對于不同形式注冊申報適用的情況，以及與質量管理體系的關系，并在此基礎上更加科學合理以及高效靈活地進行產品的研發和生產。