膿毒血癥患者全身免疫的特點及連續性血液濾過補充Gln對改善其免疫功能的影響

陳嵩，宋熙，諸海軍，張黔，萬健

上海市浦東新區人民醫院急診與重癥醫學科，上海 201200

膿毒血癥是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，是ICU病室常見的危重癥，死亡率僅次于心臟疾病[1]?；颊甙l病后常表現為全身炎癥反應狀態，發病初期由于內毒素等細菌產物的作用影響，會導致各種炎性因子水平迅速升高。而隨著病情進展，機體進入抗炎或免疫抑制狀態，導致免疫細胞發生凋亡，使特異性免疫系統的反應靈敏度降低，從而形成惡性循環[2]。膿毒血癥高死亡率可能與患者機體反應有關，而多種免疫細胞、炎性介質及凝血因子均參與這一復雜過程，絕大多數臨床試驗的目標存在盲目性，因此既往研究并未取得良好的效果[3]。血液凈化濾過是治療膿毒血癥的重要手段，在一定程度上，通過血液凈化、置換等手段能降低各種炎性因子水平，且可有效改善免疫細胞比例、提高免疫功能[4]。但在治療期間，較多患者體內氨基酸、白蛋白等營養物質也通過濾過器發生丟失，使機體處于負氮平衡，反而加重了炎癥反應[5]。目前，針對連續性血液濾過治療聯合補充適量營養物質改善患者免疫功能的研究結論尚未闡明。本研究中筆者通過分析膿毒血癥患者全身免疫特點，并探討連續性血液濾過補充谷氨酰胺(Gln)對改善患者免疫功能的臨床應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年3月至2019年3月期間浦東新區人民醫院急診與重癥醫學科收治的60例膿毒血癥患者為膿毒血癥組，100例同期體檢健康者為健康組；根據治療方式將60例膿毒血癥患者分為兩組，其中應用連續性血液濾過補充Gln治療的32例患者為觀察組，僅行連續血液濾過治療的28例患者為對照組。入組患者均符合中華醫學會重癥醫學分會制定的膿毒血癥診斷標準，滿足相應治療方案要求，且對研究內容知情，自愿簽署知情同意書。健康組中男性58例，女性42例；年齡23～68歲，平均(42.35±6.81)歲。膿毒血癥組中男性35例，女性25例；年齡22～70歲，平均(42.98±7.03)歲。觀察組中男性19例，女性13例；年齡36～50歲，平均(43.02±6.97)歲。對照組中男性16例，女性12例；年齡35～50歲，平均(42.81±7.12)歲。健康組與膿毒血癥組、觀察組與對照組的性別和年齡比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 患者入院后均接受全面檢查，并參照膿毒血癥診療指南予以基礎治療和護理，包括藥物抗感染、維持血壓血糖、保護重要臟器功能、輔助呼吸、營養支持等。

1.2.1 對照組 該組患者僅行連續性靜脈-靜脈血液濾過治療。采用Sledinger技術實施股靜脈穿刺置管術，建立有效血管通路；透析機為Multifileration床旁血液凈化機，生產公司為德國費森，高通量聚砜膜透析器每24 h更換一次；置換液流量設置為50 mL/(kg·h)，血流速度180～200 mL/min之間；視患者具體病情選擇稀釋模式，連續濾過治療24 h×3 d；酌情使用低分子肝素鈣或者枸櫞酸局部抗凝。

1.2.2 觀察組 該組患者應用連續性血液濾過補充Gln治療。靜脈穿刺建立血管通路及連續性濾過方法同對照組；治療開始后持續靜脈滴入Gln，劑量10 g，2次/d，共治療3 d。

1.3 觀察指標 ①比較健康組與膿毒血癥組患者的炎癥指標C-反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素2(IL-2)、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及內毒素和免疫指標分化簇3(CD3+)、CD4+、CD4+/CD8+、人白細胞DR抗原(HLA-DR)；②比較治療前后對照組與觀察組患者的炎癥指標和免疫指標變化情況；③比較對照組與觀察組患者的治療效果和臨床病死率，治療效果采用急性生理與慢性健康評分(APACHE-Ⅱ)[4]評價，評分越低說明療效越好。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0軟件進行數據統計學分析，計量資料以均數±標準差(s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 健康組與膿毒血癥組患者的免疫特點比較 與健康組相比，膿毒血癥組患者的各項炎癥指標均呈高水平，免疫指標呈低水平，差異均有統計學意義(P＜0.01)，見表1和表2。

表2 健康組與膿毒血癥組免疫指標比較

表2 健康組與膿毒血癥組免疫指標比較

images/BZ_17_206_3033_1202_3091.png健康組膿毒血癥組t值P值100 60 78.22±6.86 58.35±4.67 19.836＜0.01 54.76±4.58 35.33±3.42 28.434＜0.01 2.01±0.37 1.20±0.23 15.269＜0.01)63.22±3.45 28.35±2.59 67.651＜0.01

2.2 觀察組與對照組患者治療前后炎癥因子比較 治療前觀察組和對照組各項炎癥因子水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后除IL-2因子外均明顯下降，觀察組優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.01)，見表3。

表3 觀察組與對照組患者治療前后的炎癥因子比較

表3 觀察組與對照組患者治療前后的炎癥因子比較

注：與對照組治療前比較，a P＞0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05。

對照組images/BZ_18_206_587_2273_645.png28觀察組32治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值159.98±25.34 98.67±22.15 10.002 0.001 160.30±25.74a 57.34±16.39b 18.714＜0.01 1.78±0.89 1.54±0.32 1.425 0.160 1.82±0.92a 1.03±0.13b 4.809＜0.01 29.25±9.43 30.00±9.85 0.300 0.765 29.30±9.48a 30.12±9.89b 0.327 0.745 115.42±82.31 98.86±23.47 5.822 0.001 113.45±80.42a 85.53±25.29b 1.863 0.068 87.94±9.65 59.39±8.27 12.342 0.001 88.32±9.76a 43.18±7.68b 17.831＜0.01 24.68±5.62 20.85±4.37 2.965 0.004 25.31±5.74a 16.32±3.12b 7.665＜0.01 1452±635 1256±412 1.435 0.157 1450±637a 1051±223b 3.322＜0.01 581.4±210.35 382.6±162.29 4.126 0.001 584.2±208.41a 203.5±121.32b 8.778＜0.01

2.3 觀察組與對照組患者治療前后免疫功能比較 治療前觀察組和對照組各項免疫指標比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后均出現不同程度升高，觀察組優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.01)，見表4。

表4 觀察組與對照組治療前后的免疫功能比較

表4 觀察組與對照組治療前后的免疫功能比較

注：與對照組治療前比較，a P＞0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05。

images/BZ_18_206_1225_1210_1283.png對照組28 59.52±3.12 62.18±3.24 3.228 0.002 60.43±3.34a 74.25±2.88b 17.213＜0.01 35.87±2.15 44.73±1.59 18.293 0.001 35.36±2.04a 56.27±3.22b 29.547＜0.01 1.45±0.38 2.01±0.27 6.641 0.001 1.47±0.36a 2.99±0.45b 10.852＜0.01 28.11±2.53 38.37±1.98 17.600 0.001 27.35±2.36a 69.65±3.24b 57.071＜0.01觀察組32治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值

2.4 觀察組與對照組APACHE-Ⅱ評分及病死率比較 經治療，觀察組患者APACHE-Ⅱ評分低于對照組，臨床病死率低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.01)，見表5。

表5 觀察組與對照組APACHE-Ⅱ評分及病死率比較

3 討論

膿毒血癥是重癥醫學科常見的危重癥之一，病死率高達60%。由于其復雜的發病機制，一直受到醫學界研究人員高度關注[6]。膿毒血癥極易引發各種嚴重并發癥，而大部分患者死于并發的多器官障礙綜合征。有研究表明，膿毒血癥病理生理過程涉及炎癥反應、免疫機制、凝血功能等多個方面，治療難度較大，探索新的治療靶點對膿毒血癥臨床治療具有重要指導意義[7]。就目前來說，抑制炎癥反應、調節免疫機制是研究熱點之一[8]。

本研究結果發現60例膿毒血癥患者均存在顯著的全身性惡性炎癥反應，各種炎性因子均呈現出較高水平，而細胞免疫功能明顯下降，相關指標也處于較低水平。究其原因在于膿毒血癥的病理學特點，任何部位的感染都可引起本病，例如肺炎、腹膜炎、腦膜炎等，且嚴重燒傷、多發傷、外科手術后患者及多種慢性疾病患者也常有發生[9]。此外，病原微生物通過感染病灶進入血液，尤其是化膿性細菌侵入人體血流進行繁殖，導致患者凝血功能受到直接影響，而在內毒素等細菌產物作用下迅速合成大量炎性因子，使免疫細胞進入免疫狀態，免疫細胞的凋亡會對特異性免疫系統造成麻痹作用，最終形成惡性循環，嚴重威脅患者生命安全[10-12]。

血液凈化是治療膿毒血癥有效手段，本研究通過采用連續性血液濾過方式，能最大限度模擬腎臟對體液的濾過清除過程，從而使機體水-電解質和酸堿維持在平衡狀態，促進血液中炎性因子濃度水平降低[13]。Gln是人體重要氨基酸之一，參與多種物質功能，特別是在危重癥狀況下，適量補充有利于維持患者正常腸屏障功能，降低炎性因子水平。Gln也是淋巴細胞合成過程中的重要原料，對其增殖分裂有直接影響[14]。研究中觀察組32例患者連續性血液濾過治療期間補充Gln，發現其各種炎性因子水平均顯著下降，而免疫功能相關指標明顯提高，提示本組治療方案較對照組對改善其免疫功能、減輕炎性反應效果更佳。比較兩組治療后APACHE-Ⅱ評分和臨床病死率，觀察組均低于對照組，說明連續性血液濾過治療補充Gln有助于改善患者機體功能，降低死亡率。羅玉生[16]研究表明低分子肝素鈣或枸櫞酸抗凝用于改善膿毒血癥患者血液流變學，可提高血流動力學穩定性，在一定程度上也可減輕炎癥反應，促使其內環境穩態趨于正常生理狀態，故使機體能夠維持正常營養和代謝功能。而連續性血液濾過治療期間蛋白質分解代謝有所增加，機體表現出顯著的負氮平衡狀態，因而存在免疫功能抑制風險，此時適量補充營養物質顯得尤為重要。

綜上所述，膿毒血癥患者免疫功能顯著特點表現為全身性惡性炎癥反應，免疫相關指標明顯下降，連續性血液濾過治療同時補充Gln能夠有效降低炎性因子水平，提高患者免疫功能，臨床具有一定應用價值。