柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療應(yīng)激性心肌病的臨床療效及對焦慮、抑郁、心功能、血清炎癥因子的影響※

任印新 花繼平

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬淮北中醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 淮北 235000)

應(yīng)激性心肌病(stress cardiomyopathy，SCM)是一種以短暫的左心室收縮功能障礙為主要特征的急性、可逆的心肌病，大多出現(xiàn)在絕經(jīng)期后女性，發(fā)病前多有強(qiáng)烈的精神或軀體應(yīng)激表現(xiàn)。SCM 臨床表現(xiàn)為應(yīng)激后短期內(nèi)出現(xiàn)的似AMI的劇烈胸痛、心悸、呼吸困難、暈厥、急性心力衰竭、心源性休克、惡性心律失常、猝死等嚴(yán)重并發(fā)癥[1-2]，心電圖表現(xiàn)似急性心肌梗死，血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白(cTn)T/I 等指標(biāo)多有輕度或中度升高，超聲表現(xiàn)為左心室收縮末期心尖部呈球囊樣擴(kuò)張而基底部運(yùn)動代償性增強(qiáng)，室壁運(yùn)動明顯異常。2019-03—2020-04，我們應(yīng)用柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療SCM 31例，并與單純應(yīng)用凍干重組人腦利鈉肽治療31例對照，觀察臨床療效及對焦慮、抑郁、心功能、血清炎癥因子的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部62例均為我院心內(nèi)科住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組31例，男9例，女22例；年齡46～76歲，平均(68±6)歲；病程2～15 d，平均(5.5±2.0)d。對照組31例，男10例，女21例；年齡43～75歲，平均(66±4)歲；病程3～16 d，平均(6.0±2.1)d。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2015年歐洲心臟協(xié)會(ESC)[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)：左心室或右心室一過性室壁運(yùn)動異常，常由心理或軀體壓力因素誘發(fā)；該室壁運(yùn)動異常，常超出單一血管供血范圍，且可累及周圍室壁；排除造成心室功能異常疾病；急性期出現(xiàn)新發(fā)的可逆的心電圖異常；急性期血清腦利鈉肽(BNP)或N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)顯著增高；cTn測定陽性，但輕度升高；隨訪3～6個(gè)月，心臟影像學(xué)檢測心室收縮功能恢復(fù)。符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]中心衰病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合陽氣虧虛型。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡<80歲；簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 急性冠脈綜合征、嗜鉻細(xì)胞瘤、心肌炎、各種心肌病等。

1.3 治療方法 2組均予吸氧、監(jiān)護(hù)、鎮(zhèn)靜，抗凝、抗血小板、他汀類、利尿劑、洋地黃藥物等基礎(chǔ)治療。

1.3.1 對照組 凍干重組人腦利鈉肽(成都迪諾康生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050033)，首先予負(fù)荷劑量 1.5 μg/kg靜脈沖擊治療后，再予0.0075 μg/(kg·min)的速度連續(xù)靜脈泵入，維持 72 h。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用柴胡加龍骨牡蠣湯。藥物組成：柴胡12 g，黃芩10 g，姜半夏9 g，黨參15 g，桂枝12 g，大黃 8 g，茯苓12 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，磁石30 g，炒麥芽12 g。上述中藥均為顆粒劑，由深圳華潤三九藥業(yè)集團(tuán)提供。日1劑，沸水沖，放至適宜溫度口服，早、晚各1次。

1.3.3 療程 2組療程均為1周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 超聲心動圖檢測 2組患者于治療前后均行飛利浦iu22彩色超聲心動圖檢測。患者取左側(cè)臥位，或平臥、半臥位檢查患者左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室短縮軸短率(LVFS)。

1.4.2 血漿NT-proBNP、cTnT、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)測定 采集患者治療前后肘靜脈血檢測。血漿NT-proBNP檢測使用腦鈉肽前體檢測卡(膠體金法)，cTnT檢測采用定量檢測卡(膠體金法)，試劑由羅氏診斷產(chǎn)品有限公司提供。hs-CRP的檢測，由基蛋生物科技股份公司提供的Getein1100熒光免疫定量分析儀，采用干式免疫熒光法。IL-6檢測試劑由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供，應(yīng)用雙抗體夾心法，均按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.3 中醫(yī)證候評分及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]。顯效：臨床癥狀、體征完全消失或大部分消失，心功能分級改善 2 級以上，中醫(yī)證候評分減少70%以上； 有效：臨床癥狀、體征得到改善，心功能分級改善 1～2 級， 中醫(yī)證候評分減少30%～70%；無效：臨床癥狀、體征未得到任何改善，心功能分級改善不足 1 級，中醫(yī)證候評分減少不足 30%。 總有效率=顯效率+有效率。

1.4.4 焦慮、抑郁及生活質(zhì)量評分 應(yīng)用焦慮自評量表 (SAS)[5]進(jìn)行焦慮評價(jià)， 抑郁自評量表 (SDS)[5]進(jìn)行抑郁評價(jià)，明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表(MLHFQ)[6]進(jìn)行生活質(zhì)量評價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后SAS、SDS、MLHFQ評分及中醫(yī)證候評分比較 見表2。

表2 2組治療前后SAS、SDS、MLHFQ評分及中醫(yī)證候評分比較 分，

由表2可見，2組治療后SAS、SDS、MLHFQ評分及中醫(yī)證候評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后心功能指標(biāo)比較 見表3。

表3 2組治療前后心功能指標(biāo)比較

由表3可見，2組治療后LVEDD、LVDS均較本組治療前降低(P<0.05)，LVEF、LVFS均較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組LVEDD、LVDS均低于對照組(P<0.05)，LVEF、LVFS均高于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較 見表4。

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

由表4可見，2組治療后cTnT、NT-proBNP、hs-CRP及IL-6均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療組31例，出現(xiàn)嘔吐1例，室性期前收縮1 例，頭暈1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率 15.7%；對照組31例，出現(xiàn)血壓偏低1例，惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.52%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

SCM的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的生理病理過程，目前具體機(jī)制尚未完全闡明，但現(xiàn)有研究表明交感神經(jīng)過度興奮、兒茶酚胺的毒性作用、心肌頓抑、雌激素缺乏、冠狀動脈血管結(jié)構(gòu)異常及基因遺傳均與SCM 的發(fā)病密切相關(guān)。目前，SCM的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要以對癥治療，改善臨床癥狀為主。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SCM多因應(yīng)激誘發(fā)，與情志關(guān)系密切，屬“心衰病”“胸痹”“郁證”等范疇，而中醫(yī)藥在調(diào)暢氣機(jī)、調(diào)理情志、改善癥狀等方面有其獨(dú)特優(yōu)勢，同時(shí)能改善患者心臟功能，提高其生活質(zhì)量[7]。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，主治“胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)”，具有和解少陽、通陽泄熱、重鎮(zhèn)安神的功效，臨床常被用于治療情志類疾病。柴胡加龍骨牡蠣湯方證辨證要點(diǎn)包括有3個(gè)方面: ①少陽樞機(jī)不利證，以胸脅煩滿為主，可表現(xiàn)為胸悶心煩，胸脅苦滿，兩脅脹痛等癥狀; ②精神神經(jīng)癥狀，可表現(xiàn)為心情煩躁，緊張焦慮，失眠，夜臥不安等；③水液代謝不利，水飲上沖證及熱結(jié)胃腸證，可表現(xiàn)為心悸，胸腹心下或臍上動悸，少腹氣上沖，甚則下腹有物上沖至心臟，發(fā)作欲死，可伴有小便不利，身重不能轉(zhuǎn)側(cè)等癥狀。應(yīng)激性心肌病臨床癥狀與柴胡加龍骨牡蠣湯方證相吻合。柴胡加龍骨牡蠣湯中柴胡的主要成分是柴胡皂苷a、d，黃芩的藥效成分是黃芩苷，二者均有一定的抗抑郁作用，等量配伍又可修復(fù)受損的心肌細(xì)胞；龍骨能顯著增加戊巴比妥鈉的催眠率，從而到達(dá)安神的作用；牡蠣的提取物四氧嘧啶可減輕運(yùn)動后有毒物質(zhì)的積累和自由基的堆積，改善運(yùn)動疲勞，從而提高運(yùn)動耐量；人參具有抗心律失常的作用，人參中含有的人參莖葉皂苷能顯著對抗多種藥物引發(fā)的心律失常， 能夠抑制心肌細(xì)胞的Na+通道、瞬時(shí)外向鉀電流(Ito)通道和內(nèi)向整流鉀通道(IK1)電流達(dá)到抗心律失常的作用；同時(shí)，桂枝、茯苓、半夏治療心血管和神經(jīng)類疾病均有一定的療效。柴胡加龍骨牡蠣湯可改善患者的焦慮情緒，具有抗抑郁、安眠、鎮(zhèn)靜、抗癲癇作用。

SCM發(fā)病機(jī)制尚不明確，生理或者心理應(yīng)激是該病發(fā)病的重要誘因，交感神經(jīng)的興奮可能是發(fā)病的一項(xiàng)很重要的基礎(chǔ)，可逆的左室功能改善可能與冠狀動脈痙攣引起的局部心肌頓抑有關(guān)；冠脈微血管損傷也是一項(xiàng)重要的發(fā)病機(jī)制，因?yàn)閼?yīng)激性心肌病患者左室壁運(yùn)動異常位于較大范圍心尖部心肌，并且這種異常是可逆的；兒茶酚胺心臟毒性及神經(jīng)源性心肌頓抑也有可能造成室壁運(yùn)動的異常。cTnT、NT-proBNP、hs-CRP、IL-6均為心肌細(xì)胞炎癥因子，參與心肌病發(fā)生、發(fā)展過程，這些炎癥因子大量分泌，可引起心肌缺血缺氧，導(dǎo)致心功能惡化。王振偉等[8]總結(jié)應(yīng)激性心肌病患者臨床特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)BNP、cTnT、CK-MB、LVEF、肺動脈收縮壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比治療前后比較差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在研究該病患者時(shí)，不但要關(guān)注心肌壞死標(biāo)志物，還要關(guān)注潛在的其他標(biāo)志物。IL-6參與心力衰竭發(fā)病的機(jī)制可能與提高細(xì)胞內(nèi)四氫葉酸含量有關(guān)，四氫葉酸能增加心肌內(nèi)一氧化氮(NO)合成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的收縮功能下降；促進(jìn)受損心肌瘢痕形成而抑制心肌的收縮功能；解離腎上腺素能受體。華繼平[9]研究顯示，心力衰竭患者血清 cTnT、CK、CK-MB及IL-6 水平均明顯高于正常人， 且心功能Ⅳ級患者各指標(biāo)水平均顯著高于心功能Ⅲ級患者。表明血清 cTnT、CK、CK-MB 及 IL-6 水平與心力衰竭患者的病情成正相關(guān)。

BNP為人體自身分泌的一種內(nèi)源性多肽，在發(fā)生心力衰竭后人體應(yīng)激產(chǎn)生的一種補(bǔ)充代償?shù)漠a(chǎn)物。凍干重組人腦利鈉肽是通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌生產(chǎn)的無菌凍干制劑，與心室肌產(chǎn)生的腦利鈉肽氨基酸序列相同[10]。腦利鈉肽和特異性的利鈉肽受體結(jié)合，引起了細(xì)胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷的濃度增高和平滑肌細(xì)胞的舒張。環(huán)單磷酸鳥苷作為第二信使能擴(kuò)張動、靜脈，降低全身動脈壓力，降低心臟的前后負(fù)荷，從而改善心力衰竭患者的臨床癥狀。腦利鈉肽綜合參與了血壓、血容量及水鹽平衡的調(diào)節(jié)，增加血管通透性，降低體循環(huán)血管阻力及血容量，從而降低了心臟前后負(fù)荷，增加心臟輸出量[11-12]。

隨著人們生活節(jié)奏的加快，生活壓力增加以及精神緊張，心情壓抑，導(dǎo)致肝氣郁滯，氣機(jī)不暢[13]。應(yīng)激性心肌病發(fā)病往往比較突然，發(fā)病前多伴有驚嚇、過悲、興奮、極度焦慮等情感事件或原有疾病突然加重等軀體性應(yīng)激，女性多因精神應(yīng)激而發(fā)病，男性則軀體應(yīng)激較為常見[14]。心理應(yīng)激性心臟病與中醫(yī)學(xué)從肝論治相一致，臨床診治心臟病的過程中結(jié)合注意患者心理因素，能達(dá)到更好的治療效果。柴胡加龍骨牡蠣湯作為“雙心同治”的代表方劑，治療胸滿、煩驚、譫語，既可疏肝解郁，又可活血化瘀，同時(shí)還能治療以氣滯、血瘀、郁熱為病理基礎(chǔ)的“雙心疾病”。柴胡加龍骨牡蠣湯由小柴胡湯去甘草加龍骨、牡蠣、桂枝、大黃、茯苓、鉛丹而成，主治少陽樞機(jī)不利，肝膽疏泄失常，三焦壅滯，陽氣內(nèi)郁不得宣達(dá)所致病癥。其中以小柴胡湯為主，和解少陽，運(yùn)轉(zhuǎn)樞機(jī)，清疏膽火，暢達(dá)三焦，除半表半里之邪；加桂枝平?jīng)_降逆，外疏而通達(dá)郁陽；加大黃與黃芩相配，內(nèi)清少陽與陽明之熱，泄熱除實(shí)；茯苓滲利水道，寧心安神；龍骨、牡蠣、鉛丹重鎮(zhèn)安神，理怯定驚。諸藥合用，共奏疏肝解郁、和解少陽、通陽泄熱、暢達(dá)三焦、重鎮(zhèn)安神之效。因方中鉛丹有毒，現(xiàn)多以生鐵落、赭石或生磁石代之[15]。柴胡加龍骨牡蠣湯治療胸悶、胸痛、氣喘伴明顯焦慮癥狀患者，可有效緩解胸悶、胸痛、氣喘癥狀，改善焦慮狀態(tài)。冠心病合并焦慮、抑郁患者應(yīng)用柴胡龍骨牡蠣湯加減治療，明顯改善患者生存質(zhì)量、焦慮抑郁狀態(tài)，亦有利于提高患者臨床效果[16-19]。

本研究結(jié)果顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療SCM能明顯提高臨床療效，治療組總有效率93.5%，高于對照組74.2%(P<0.05)。表明柴胡加龍骨牡蠣湯能顯著提高總有效率，這可能因?yàn)椴窈育埞悄迪牅阶C與SCM臨床癥狀一致有關(guān)。2組SAS、SDS、MLHFQ評分及中醫(yī)證候評分均較治療前明顯改善(P<0.05)，治療組較對照組治療后也明顯下降(P<0.05)，顯示了中醫(yī)藥改善心力衰竭、胸痹、郁證臨床癥狀的明顯優(yōu)勢。2組治療后LVEDD、LVESD均較治療前下降(P<0.05)，且治療組較對照組治療后下降明顯(P<0.05)；2組LVEF、LVFS均較治療前升高(P<0.05)，且治療組較對照組治療后升高(P<0.05)。2組血清炎癥因子均較治療前下降(P<0.05)，治療組較對照組治療后明顯下降(P<0.05)。表明柴胡加龍骨牡蠣湯改善患者血清炎癥因子效果明顯。

綜上所述，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療SCM臨床療效顯著，為SCM的中西醫(yī)結(jié)合治療提供了更多的依據(jù)。同時(shí)說明SCM患者心功能與血清炎癥因子有較密切關(guān)系，提示炎癥可能是SCM發(fā)病的作用機(jī)制之一。因臨床上SCM不易診斷，相關(guān)研究病例偏少，研究時(shí)間偏短，還需要多中心、大樣本進(jìn)一步研究驗(yàn)證。