益腎活血安胎方對多囊卵巢綜合征胰島素抵抗先兆流產腎虛血瘀證患者子宮動脈血流變化、糖代謝、血清β-人絨毛膜促性腺激素、抗心磷脂抗體的影響※

陳 蔚 于田華 紀 穎

(山東省煙臺市蓬萊人民醫院婦科，山東 蓬萊 265600)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是現代育齡期女性常見的內分泌紊亂癥候群，以雄激素過多、胰島素抵抗(IR)、排卵障礙為主要表現，總體發病率可達10%，在育齡期女性中發病率更高[1]。隨著社會環境和生活習慣的改變，PCOS發病率呈現明顯上升趨勢。多囊卵巢綜合征胰島素抵抗(polycystic ovarian syndrome-insulin resistance，PCOS-IR)的形成與高胰島素血癥和高雄激素血癥關系密切，IR、高胰島素血癥、高雄激素血癥狀態下的脂肪功能障礙和低度慢性炎性反應在PCOS代謝和生殖中發揮了不利影響，可導致先兆流產、不孕等生殖健康問題，嚴重影響患者生活質量。研究證實，先兆流產與性激素水平、壞境、感染、免疫等多種因素相關[2]。西醫治療主要以黃體酮、人絨毛膜促性腺激素(HCG)等對癥治療為主，但臨床效果不理想，且具有潛在風險。中醫學認為，腎虛是PCOS-IR先兆流產患者的主要病機。2019-01—2020-03，我們采用益腎活血安胎方治療PCOS-IR先兆流產腎虛血瘀證患者30例，并與口服阿司匹林治療30例對照，觀察對子宮動脈血流變化、糖代謝、血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、抗心磷脂抗體(ACA)的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為山東省煙臺市蓬萊人民醫院婦科(30例)及山東省蓬萊市中醫醫院婦科PCOS-IR先兆流產患者，門診30例，住院30例。按照隨機數字表法分為2組。治療組30例，年齡22～39歲，平均(29.37±3.56)歲；孕周4～6周，平均(4.67±0.50)周；孕產次0～3次，平均(1.47±0.32)次。對照組30例，年齡21～38歲，平均(29.86±3.87)歲；孕周4～6周，平均(4.87±0.56)周；孕產次0～3次，平均(1.53±0.30)次。2組一般情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 (1)PCOS符合鹿特丹標準[3]：①月經稀發或無排卵；②高雄激素臨床表現或確診高雄激素血癥；③超聲顯示卵巢多囊改變：卵巢體積>10 mL或單(雙)側直徑2～9 mm卵泡數量>12個。符合其中2項，并排除其他原因導致的高雄激素血癥，即可確診PCOS。(2)IR診斷標準參照《代謝綜合征胰島素抵抗綜合征》[4]相關標準，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=空腹胰島素(FINS)×空腹血糖(FPG)/22.5，HOMA-IR≥1.66即可診斷為IR。(3)先兆流產符合《婦產科學》[5]相關標準：①有停經史和早孕反應；②陰道少量出血，伴有腰痠脹痛或小腹疼痛；③尿妊娠試驗陽性；④子宮頸口未開，宮體軟，大小符合正常孕周；⑤B超檢查顯示子宮大小、胚胎(或孕囊)發育符合正常孕周；⑥基礎體溫維持黃體期水平；⑦β-HCG、孕酮(P)水平符合正常孕周水平，與B超檢查結果基本相符。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]《中醫婦科學》[7]辨證為腎虛血瘀證。主癥：陰道少量出血(色黯，或有血塊)，小腹墜痛，腰膝痠軟；次癥：夜尿頻多，頭暈耳鳴，面色紫黯。舌脈：舌質淡黯，可有瘀斑，苔薄，脈沉澀。

1.2.3 納入標準 符合上述PCOS、IR和先兆流產西醫診斷標準，中醫辨證為腎虛血瘀證；年齡20～40歲，孕周≤6周，胎兒(或胚胎)發育良好；患者依從性良好，可配合各項檢查，無相關檢查禁忌證；自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 合并卵巢囊腫、子宮肌瘤、生殖道畸形等；近期因感染、外傷、吸毒、服藥等原因導致先兆流產或人工流產史；夫妻雙方染色體不正常；合并精神疾病或其他系統嚴重疾病；近期有拮抗性藥物服用史；同期接受其他中醫療法治療。

1.3 治療方法 所有患者均予PCOS基礎治療，保持臥床休息，嚴禁性生活。予黃體酮注射液(上海通用藥業股份有限公司，國藥準字H31021401)20 mg，每日1次肌肉注射。用藥過程中根據B超監測結果和性激素水平調整用量，B超顯示胎心搏動變更為隔日注射1次，胎兒形成后變更為隔2 d注射1次，至孕12周。

1.3.1 對照組 予阿司匹林腸溶片(神威藥業集團有限公司，國藥準字H13023716)75 mg，每日1次口服，至孕12周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予益腎活血安胎方口服。藥物組成：菟絲子15 g，續斷15 g，桑寄生15 g，阿膠6 g，熟地黃15 g，太子參15 g，茯苓15 g，白術12 g，桂枝10 g，赤芍10 g，桃仁10 g，牡丹皮10 g，山茱萸10 g。隨癥加減：陰道出血加地榆炭12 g、荊芥炭12 g；少腹墜脹加紫蘇梗10 g；腹痛者加陳皮12 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次口服，至孕12周。

1.4 觀察指標 分別在干預實施前及孕12周后進行各項檢查。①采用GE 730彩色多普勒超聲診斷儀(美國通用電氣公司)檢測雙側子宮動脈血流收縮期峰值/舒張末期流速(S/D)和阻力指數(RI)。②2組均清晨空腹抽肘靜脈血，采用ACCESS2自動化學發光免疫分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、FINS、FPG水平，計算HOMA-IR指數；采用化學發光法檢測β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、P、雌二醇(E2)、人胰島素樣生長因子結合蛋白-1(IGFBP-1)水平；采用酶聯免疫吸附法檢測抗心磷脂抗體(ACA)水平，ACA-IgA、ACA-IgG、ACA-IgM中任意1項陽性即為ACA陽性。③參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]，對腎虛血瘀證各中醫證候(小腹墜痛、腰膝痠軟、陰道流血時間、陰道流血量、頭暈耳鳴、夜尿頻多)進行分級量化評價，按無、輕、中、重分別記0、1、2、3分。

1.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]。痊愈：用藥后5 d內陰道未再出血，疼痛等癥狀消失；影像學檢查子宮、胚胎情況符合孕周正常水平，基礎體溫保持黃體期正常水平，孕12周后胎兒發育正常，中醫證候評分減少≥95%。顯效：用藥后1周內陰道未再出血，疼痛等癥狀改善明顯；影像學檢查子宮、胚胎情況符合孕周正常水平，基礎體溫保持黃體期正常水平，孕12周后胎兒發育正常，中醫證候評分減少≥70%，<95%。有效：用藥后10 d內陰道未再出血，疼痛等癥狀有所改善；影像學檢查子宮、胚胎情況基本符合孕周正常水平，基礎體溫保持黃體期正常水平或略有波動，中醫證候評分減少≥30%，<70%。無效：用藥后10 d陰道出血無改善，疼痛等癥狀無改善甚至加重，影像學檢查顯示子宮大小與孕周不符，胚胎發育不良甚至停止發育，基礎體溫有較大波動，甚至發生流產，中醫證候評分減少<30%。

2 結 果

2.1 2組治療前后HbA1c、FINS、FPG、HOMA-IR水平比較 見表1。

表1 2組治療前后HbA1c、FINS、FPG、HOMA-IR水平比較

由表1可見，治療后2組HbA1c、FINS、FPG、HOMA-IR水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后子宮動脈兩側S/D、RI比較 見表2。

表2 2組治療前后子宮動脈兩側S/D、RI比較

由表2可見，治療后2組子宮動脈兩側S/D、RI均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后β-HCG、P、E2、IGFBP-1水平比較 見表3。

表3 2組治療前后β-HCG、P、E2、IGFBP-1水平比較

由表3可見，治療后2組β-HCG、P、E2、IGFBP-1水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組均高于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后ACA陽性率比較 見表4。

由表4可見，治療后治療組ACA陽性率明顯降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對照組(P<0.05)；對照組治療前后ACA陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 2組治療前后ACA陽性率比較 例(%)

2.5 2組治療前后中醫證候評分比較 見表5。

表5 2組治療前后中醫證候評分比較

由表5可見，治療后2組各中醫證候評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.6 2組療效比較 見表6。

表6 2組療效比較 例

表6數據經秩和檢驗，治療組療效優于對照組(P<0.05)。

3 討 論

PCOS-IR具有高發性、異質性、終身性和難治性等特點，其病理機制較PCOS更為復雜，除引起排卵障礙、高雄激素血癥之外，還常引起肥胖、糖脂代謝異常，后者又加重IR，形成病理狀態的惡性循環，且該類患者妊娠后往往容易發生流產。先兆流產是指妊娠28周前出現少量陰道流血，常為黯紅色或血性白帶，無妊娠物排出，隨后出現陣發性下腹痛或腰背痛[5]。孕婦在經過休息與治療后有繼續妊娠的可能性，延誤治療則會導致難免流產、繼發性不育等。染色體異常和母體因素是導致先兆流產發生的主要原因，其中黃體功能不全、PCOS等導致的內分泌異常是主要母體因素。IR已被證實在PCOS的發生、發展中具有重要作用。因此，臨床上對于先兆流產的治療主要從內分泌和免疫兩方面進行。研究表明，黃體酮在體內對雌激素激發過的子宮內膜有明顯形態學影響，為維持妊娠所必需[8]，因此黃體酮可用于治療先兆性流產、習慣性流產等[9-10]。但過高劑量的黃體酮會使宮口閉合，影響妊娠結局，增加孕婦稽留流產率[8]。既往研究表明，小劑量(20 mg/d)黃體酮肌肉注射治療時稽留流產率在5%以下，高劑量(60 mg/d)黃體酮肌肉注射治療稽留流產率在15%以上[11]，所以臨床應用時難以把握劑量。隨著中醫在婦科疾病中的應用越來越廣泛，中藥治療PCOS-IR先兆流產已經在臨床上有了較為成熟的應用。

先兆流產屬中醫學“胎漏”“妊娠腹痛”“胎動不安”等范疇。現代中醫學將妊娠期少量陰道流血稱為胎漏，出血并伴有小腹墜痛、腰背痛等稱為胎動不安[12]。關于其病因病機，現代中醫學普遍認為與腎相關[13]。胞脈者系于腎，腎為先天之本，腎氣充盛則封藏正常，胎元得固；腎氣不足，則子宮固藏乏力。腎陰不足，血海不充，胎兒失于滋養，無法正常發育；腎陽不足，子宮失于溫煦，無法為胚胎生長提供良好環境；陰虛火旺，則絡損血溢，子宮失藏，易致流產。脾為后天之本，氣血生化之源，脾胃運化之氣血乃胚胎發育的前提。PCOS-IR患者內分泌異常，多個未成熟的卵泡符合天癸失序、先天腎精不足之象；該類患者妊娠需經促排卵治療，天癸大量泌出，更加耗損腎氣，而致胎元不固，引起流產。PCOS-IR除腎虛之外，還表現為氣血運行不暢，痰濁、瘀血互結沖任。該類患者多為形體肥胖，痰濁閉塞，膏脂滿溢肌膚，瘀血和痰濕包裹卵巢，形成癥積。從上述發病機制可看出，PCOS-IR先兆流產為本虛標實之證，以腎虛為本，以血瘀和痰濕為標，應治以益腎健脾、活血化痰之法，以養胎元。予益腎活血安胎方，方中菟絲子平補肝腎，益精安胎；續斷補腎固精，行氣血，調沖安胎；桑寄生補肝腎，祛風濕，安胎元，助菟絲子固腎安胎；阿膠、熟地黃滋陰補血，安胎固本；太子參益氣健脾；茯苓、白術利水滲濕，燥濕化濁；桂枝散寒止痛，通陽化氣；赤芍、桃仁、牡丹皮清熱涼血，活血化瘀；山茱萸補肝腎，澀精氣，固虛脫。諸藥合用，共奏益腎健脾、活血化痰、安胎固本之功。方中菟絲子、續斷、桑寄生、阿膠組成壽胎丸，郜潔等[14]實驗研究發現，壽胎丸能改善腎虛流產模型孕鼠的流產狀態，降低流產率，提高雌、孕激素水平，增強黃體功能。許春月等[15]研究發現，壽胎丸能增加子宮螺旋動脈生理性轉變發生率，使子宮螺旋動脈管腔擴張，管壁厚度變薄，證明壽胎丸可能通過促進反復自然流產小鼠蛻膜組織中子宮螺旋動脈生理性重鑄發揮保胎作用。桂枝、茯苓、赤芍、桃仁、牡丹皮組成桂枝茯苓丸，具有治療PCOS、免疫調節、改善微循環的作用[16]。現代藥理研究顯示，太子參含有糖及糖苷類化合物、多種人體必需氨基酸及皂苷類化合物等，具有調節免疫、抗氧化、抗應激、降糖、降脂等作用[17]；熟地黃可增強免疫力，具有抗氧化、促進造血等作用[18]；山茱萸具有調節免疫、降低血糖、促進子宮發育等作用[19]。

本研究結果顯示，治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)，提示益腎活血安胎方可以提高PCOS-IR先兆流產患者整體療效。治療后治療組中醫證候評分低于對照組(P<0.05)，提示益腎活血安胎方可以有效緩解臨床癥狀，相較于單獨西醫治療具有更好的效果。洪亮等[20]研究發現，子宮螺旋動脈血流動力學在先兆流產孕婦中顯著異常，是幫助判斷預后、指導治療的重要參考指標。子宮動脈血流能調節子宮內膜的容受性，在流產的發生中發揮重要作用。正常女性卵巢和子宮血流在月經周期不同階段亦會出現相應的變化。本研究結果顯示，經過干預至孕12周后，2組子宮動脈S/D、RI均明顯降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)，提示益腎活血安胎方能夠改善子宮血流動力學。高雄激素血癥是PCOS的主要特征，在臨床指標上表現為P、E2水平紊亂。孕婦血清P水平會隨著孕周的增長而逐漸升高，一定水平的P對緩和母體排斥、減緩子宮收縮具有良好的作用，一旦P分泌不足，就可能引發流產[8]。E2妊娠早期由卵巢黃體產生，妊娠10周后主要由胎兒-胎盤單位合成，其血清E2水平亦會隨著孕周的增長而逐漸升高，其水平上升標志著胎兒胎盤功能良好[8]。本研究結果顯示，治療后2組血清P、E2水平均明顯升高(P<0.05)，且治療組高于對照組(P<0.05)。提示益腎活血安胎方能夠調節PCOS-IR先兆流產患者性激素水平，改善高雄激素血癥。β-HCG是由胎盤滋養細胞分泌的糖蛋白，在妊娠早期表現為隨著孕周的增加持續上升，能夠刺激黃體產生E2，維持妊娠[21]，其水平不再升高或者升高速度變慢時，孕婦極易出現流產，是監測早期先兆流產的重要指標。本研究結果顯示，治療后治療組β-HCG水平高于對照組(P<0.05)。表明益腎活血安胎方能夠提高β-HCG，維持妊娠。

IGFBP-1是胰島素樣生長因子(IGF)系統重要組成部分，與IGF組成調節系統，調控胚胎準確地在蛻膜組織著床[22]。其由肝臟合成，受胰島素、黃體生成激素和IGF-Ⅰ調節，研究證實IGF-Ⅰ/IGFBP-1失衡在PCOS發生發展的過程中發揮重要作用，且與IR、糖代謝及高雄激素血癥息息相關。IGFBP-1在妊娠后濃度開始升高，是孕中期直到分娩前羊水中最主要的蛋白質之一，其水平過低引起的子宮內膜上皮及間質功能障礙可能是PCOS-IR患者早期流產的重要原因。本研究結果顯示，治療后2組IGFBP-1水平明顯升高(P<0.05)，HbA1c、FINS、FPG、HOMA-IR水平均降低(P<0.05)，且治療組各指標改善均優于對照組(P<0.05)。提示益腎活血安胎方能有效調節糖代謝紊亂，減輕IR，提高IGFBP-1水平，維持妊娠。

ACA與流產的關系是近年來研究的熱點之一，其表達已被證實與流產有關[23]。ACA屬于自身抗體，在早孕期間能夠直接作用于滋養層細胞，抑制其分化成熟，最終導致滋養細胞受損，胚胎著床失敗，還可增加血栓素，導致胎盤和母體血管痙攣，激活血小板聚集，導致供血不足，形成血栓，引起胎盤功能減退而致流產[24]。本研究結果顯示，治療后治療組ACA陽性率明顯降低(P<0.05)，且低于對照組(P<0.05)。提示益腎活血安胎方能夠降低ACA陽性表達率，促進妊娠成功。

綜上所述，益腎活血安胎方對PCOS-IR先兆流產腎虛血瘀證患者具有良好的臨床療效，可有效調節子宮動脈血流變化和糖代謝紊亂，降低IR水平和ACA陽性率，提高β-HCG、P、E2和IGFBP-1水平，改善妊娠結局。本研究納入的總樣本量較少，且沒有進行長期隨訪，可能對研究結果的準確性造成一定的影響。