蒙藥桔梗八味顆粒的急性毒性實驗研究

邢界紅，蘇 萍，張廣平

(1.內蒙古蒙藥股份有限公司，內蒙古 通遼 028000；2.中國中醫科學院中藥研究所，北京 100007)

桔梗八味顆粒(寶日掃日勞-8)是內蒙古蒙藥股份有限公司獨家品種，由蒙醫經典方烏蘭三味湯散和四味沙參湯散加減組合而成，處方組成包括桔梗、沙棘、紫草、拳參、綿馬貫眾、枇杷葉、甘草、瑣瑣葡萄八味藥材，多種藥材為藥食同源藥材。其功能與主治為“清熱，止咳，化痰。用于肺熱咳嗽，多痰，預防和治療小兒麻疹及流感。”為進一步研究其臨床價值，對桔梗八味顆粒進行了急性毒性實驗研究[1]，為更全面地指導該藥的臨床安全用藥提供依據。試驗報告如下。

1 實驗材料

1.1 動物

SD大鼠40只，約出生19天，雌雄各半，稱重求均值，體重在±20%范圍內的大鼠納入試驗，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，許可證編號：SYXK(京)2016-0006。動物飼養于中國中醫科學院中藥研究所中藥安全評價中心動物房，飼料由北京科澳協力飼料有限公司提供，飲用水為純凈水，用易神州(北京)科技有限公司生產的RO-300型反滲透制水機制得。飼料和飲用水自由攝取。

1.2 藥物

桔梗八味顆粒浸膏(每克浸膏相當于1.74g生藥)，由內蒙古蒙藥股份有限公司提供，冷凍保存，現用現配。

2 試驗方法

2.1 劑量設置及其依據

前期預實驗結果顯示，以大鼠能夠灌胃給予的給藥濃度0.83g藥膏/mL，按20mL/kg體重的給藥體積，一日內灌胃2次，給藥后一般癥狀觀察均無明顯異常。給藥后連續觀察3天，未見明顯異常。基于前期的試驗結果,本試驗擬采用以藥物最大給藥濃度0.83g受試物/mL(1.444g生藥/mL)、最大給藥體積(0.2mL/10g),一天給藥2次，進行最大給藥量試驗，相當于兒童臨床用藥量的147倍。

2.2 分組

分為對照組和桔梗八味顆粒組。適應期結束后，大鼠禁食15～18小時，稱禁食體重，采用分層隨機法，根據此體重分層對納入試驗的動物按性別分別進行分組。

2.3 試驗階段及期限選擇

單次給藥后連續觀察2周。以給藥當日為D0，次日為D1，觀察至D14，于D15對存活動物進行剖檢。

2.4 給藥途徑與方法

灌胃，給藥濃度為桔梗八味顆粒0.83g受試物/mL；按禁食體重，20mL/kg給藥，對照組給予等體積純凈水；一日內2次給藥，中間間隔6h及以上；稱禁食體重分組后立即給予。

3 觀察、檢查與檢測

給藥后的14天內，每日觀察存活動物的一般狀況包括皮毛、呼吸、眼睛、黏膜、行為和步態、大便與尿液等，并進行記錄。觀察期結束時脫頸椎處死進行剖檢，內容包括：肉眼觀察動物外表、所有孔竅、頭顱、胸腹腔及其內的主要臟器(包括但不限于心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦、胃、腸、睪丸、附睪、子宮、卵巢等)的變化。

4 數據統計與分析方法

動物體重、飼料消耗量按雌雄分別計算，數據以均值±標準差表示，采用SPSS20.0組間比較用單因素方差分析(t檢驗)。

5 試驗結果

5.1 對一般狀況影響

桔梗八味顆粒組大鼠第一次給藥、第二次給藥后動物一般狀態未見明顯異常，在之后連續觀察14天的藥后觀察中，對照組和桔梗八味顆粒組動物均未見死亡，給藥組動物的一般情況、活動、步態、呼吸、進食、飲水、二便、皮毛等均未見異常。結果見表。

5.2 對體重和攝食量的影響

試驗期間對照組和給藥組大鼠體重保持增長。與對照組比較，桔梗八味顆粒給藥組雌鼠和雄鼠給藥后體重、體重增長值和攝食量未見顯著變化。結果見表2、表3、表4。

5.3 剖檢結果

動物胸、腹腔未見滲液、出血和粘連，心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胃腸、膀胱、睪丸、附睪等均未見充血、瘀血、出血、滲液、粘連、糜爛、潰瘍等肉眼可見的病變。

6 結論

在本試驗條件下，桔梗八味顆粒一日內以最大給藥濃度，最大給藥體積對大鼠灌胃給藥2次，大鼠累計給藥劑量為28.88(生藥)/kg，相當于臨床劑量的147倍(兒童服用劑量：0.394g生藥/kg/日)除動物體重降低外，未見其他毒性反應。

表1 桔梗八味顆粒急性毒性試驗一般狀態觀察

表2 桔梗八味顆粒急性毒性試驗體重

表3 桔梗八味顆粒急性毒性試驗體重增長

表4 桔梗八味顆粒急性毒性試驗平均飼料攝入量