1例甲氨蝶呤致嚴重口腔潰瘍和骨髓抑制的藥學監護

賈曉旭，丁 華

(1.鄂爾多斯市中醫醫院藥劑科，內蒙古 鄂爾多斯 017010；2.鄂爾多斯市藥品醫療器械檢驗研究中心，內蒙古 鄂爾多斯 017000)

女性患者，73歲，主因乏力伴口腔黏膜潰爛、疼痛10天余，于2020年5月24日入院。患者30年前確診類風濕關節炎，近10年長期口服甲氨蝶呤片(10mg每周1次，)、塞來昔布、甲潑尼龍片，10天前開始出現口腔嚴重疼痛不適，口腔黏膜及上腭均見有多發糜爛潰瘍，伴乏力。體格檢查：T36.3℃，Bp109/69mmHg，神志清楚，精神一般，貧血貌，皮膚蒼白，舌尖、舌背、雙側上頜乳磨牙腭側牙齦、唇黏膜多處密集小圓形潰瘍、潰瘍周邊黏膜充血，唇蒼白，心肺無異常，腹軟，雙下肢無水腫。否認有藥物過敏史和輸血史，否認有高血壓、糖尿病史，否認肺結核、肝炎等傳染病史。

入院后，5月24日血常規示：血紅蛋白(HGB)69gL-1，白細胞計數(WBC)5.68×109gL-1，紅細胞計數(RBC)2.23×1012gL-1，血小板(PLT)247×109gL-1；肝功能示：總蛋白(TP)56gL-1，白蛋白(ALB)26.5gL-1；腎功能示：血肌酐(CR):111.70umolL-1，尿素氮(BUN)8.94mmolL-1；電解質檢查示：Na+131mmolL-1，Ca2+1.7mmolL-1；醫生給予復方氯己定含漱液漱口，注射用維生素B、維生素C、葡萄糖酸鈣注射液等靜滴對癥支持治療。5月28日復查血常規示：WBC 2.06×109gL-1，PLT197×109gL-1，HGB 66gL-1，RBC 2.20×1012gL-1，口腔黏膜糜爛加重。臨床藥師會診后，考慮甲氨蝶呤(MTX)引起的口腔潰瘍與骨髓抑制，建議立即停用MTX，同時給予重組人粒細胞刺激因子(150μg，皮下注射，每天2次，用3天)、利可君片(20mg，口服，日3次，用5天)升白細胞，人血白蛋白(10g，靜脈滴注，日1次，用7天)，輸血(5次)對癥治療。15天后好轉出院。

1 討論

1.1 嚴重口腔潰瘍和骨髓抑制的發生原因

該患者既往無血液系統疾病，此次入院亦經專家會診也排除疾病引起重度口腔潰瘍和骨髓抑制的可能，考慮藥物引起。患者長期口服MTX，MTX常見的不良反應為口腔潰瘍和骨髓抑制。據報道[1，2]該藥作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉移作用受阻，導致DNA的生物合成受到抑制。屬細胞周期特異性藥物，作用于細胞周期的S期，對增殖比高、增殖周期短(24～48h)、更新快的正常組織細胞，如骨髓和皮膚、消化道黏膜上皮細胞具有較高的親和性，故其不良反應主要表現為骨髓抑制、黏膜炎和胃腸道反應，臨床表現為貧血、粒細胞及血小板減少，皮疹、剝脫性皮炎、口腔潰瘍，嘔吐、腹痛腹瀉、肛周潰瘍、糜爛等。大劑量使用時不良反應發生率較高，該患者是小劑量給藥(10mg/周)，連續服用10余年出現嚴重口腔潰瘍和骨髓抑制，可能有5個原因：①與腎功能有關，老年患者腎功能減退、排泄減緩，隨著患者使用時間的延長，導致MTX在體內的蓄積，可能是小劑量MTX易在老年患者中引起嚴重不良反應的原因[3]。②患者自身體質有關，屬于過敏或免疫應答反應標。Jekic等[4]研究發現基因與MTX所致的骨髓毒性相關。③藥物相互作用，該患者長期服用非甾體抗炎藥塞來昔布，它可競爭性抑制腎小管分泌MTX的功能，還可通過抑制前列腺素合成導致腎血流量減少，兩者均可延緩MTX的排泄。④與血清蛋白水平有關。MTX進入人體后，約50%～60%與血漿蛋白結合，僅游離的藥物能產生藥理作用，低蛋白血癥可減少MTX的蛋白結合率，增加游離的血藥濃度。⑤與葉酸有關。葉酸缺乏是MTX引起不良反應的原因之一，加用葉酸并沒有明顯降低MTX治療作用，卻可部分減少MTX的不良反應[5]。

1.2 藥學監護

1.2.1患者教育

①口腔潰瘍護理教育，告知患者暫不可用牙刷刷牙，采用棉簽并用0.9%氯化鈉注射液擦洗。復方氯己定含漱液漱口，一次10-20ml，含漱時頭后仰，讓液體在咽部停留，口腔內停留2-5分鐘左右，并輕輕鼓動兩頰，讓漱口液與黏膜充分接觸后吐出。②飲食注意事項教育。患者飲食后刺痛難忍，臨床藥師鼓勵患者少量多餐進食一些流質易消化食物，食物要富含蛋白質、維生素、鐵質、葉酸等。勿要有刺激的食物，避免粗硬及易損傷口腔黏膜的食物，多飲水。③心理教育。治療中患者情緒低落，臨床藥師及時與患者溝通，為患者樹立戰勝病魔的信心，告知患者口腔潰瘍和骨髓抑制的原因，通過積極配合治療和護理，一定會康復。

1.2.2不良反應發生的防治

①監測肝腎功能及血藥濃度。患者體質、肝腎功能不同對MTX敏感或代謝不同，防止藥學在體內的蓄積，應定期監測。②充分水化和堿化尿液。有報道[1]因水化不足引嚴重皮膚、黏膜炎致死。MTX主要經尿排泄，在酸性條件下易于沉積于腎小管內，而產生腎毒性，由于腎毒性使MTX排泄不足，導致藥物蓄積，不良反應增加，因此充分水化和堿化尿液有利于MTX從腎臟排泄，減少腎毒性[6]。③使用亞葉酸鈣進行解毒。亞葉酸鈣用于預防MTX過量或大劑量治療后所引起的嚴重毒性作用[7，8]。亞葉酸鈣片不應與MTX同時使用，以免影響后者抗葉酸作用，應一次給予大劑量MTX后 24-48 小時再應用亞葉酸鈣片；并且對給藥劑量有特殊要求，即要求給藥后期血漿濃度等于或大于MTX濃度。該患者考慮前面所述的幾種原因導致的口腔潰瘍和骨髓抑制，臨床藥師建議監測血藥濃度，如血藥濃度高時采用小劑量亞葉酸鈣(30mg/日)解救。

臨床藥師參與臨床查房、會診，為臨床提供有關藥學知識方面的需求，對患者進行用藥教育和用藥監護可減少或避免不良反應的發生，對提高臨床治療水平及保障患者用藥安全具有積極作用。