內皮抑素聯合甘露聚糖肽胸腔灌注對非小細胞肺癌伴惡性胸水患者血清及胸水MMP-9、VEGF的影響

張洋，李小軍

陜西省核工業二一五醫院藥學部1、胸外科2，陜西 咸陽 712000

肺癌屬臨床常見惡性腫瘤，發病率逐年升高且趨于年輕化，其中以非小細胞肺癌為主，占比80.00%[1]。惡性胸水主要由惡性腫瘤疾病所引起，患者在短期內出現呼吸困難、血液循環障礙等，不利于患者正常生活，且患者一旦出現惡心胸水則喪失手術治療機會，需要實施化療方案[2]。胸水引流聯合胸腔內化療藥物灌注是該病的常用方法，雖可緩解患者的病情，但患者易產生耐藥性，導致總體治療效果不理想[3]。近年來，臨床常用的VEGF靶向藥物為內皮抑素，對肺癌發生及發展過程的VEGF發揮抑制作用，而甘露聚糖肽具有免疫調節作用，可增強機體免疫應答，治療非小細胞肺癌伴惡性胸水效果明顯[4]。為此，筆者開展了內皮抑素+甘露聚糖肽胸腔灌注治療非小細胞肺癌伴有惡性胸水的研究，觀察其對血清及MMP-9、VEGF的影響。現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年12月在陜西省核工業二一五醫院就診的非小細胞肺癌伴惡性胸水患者98例。納入標準：①所有患者均符合《外科學》(第8版)非小細胞肺癌臨床診斷標準[5]；②心電圖顯示未見異常；③經胸部CT檢查確診為惡性胸腔積液；④無化療禁忌證；⑤預估患者生存期>3個月。排除標準：①嚴重感染、肝、腎功能不全患者；②嚴重精神障礙，無法語言交流；③為過敏體質或對本研究藥物過敏者；④嚴重呼吸功能不全者。將患者采用簡單隨機數表法分為觀察組和對照組，每組49例。觀察組中男性26例，女性23例；年齡35~70歲，平均(52.89±5.86)歲；TNM分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期26例。對照組中男性27例，女性22例；年齡36~70歲，平均(52.86±5.82)歲；TNM分期：Ⅲb期25例，Ⅵ期24例。兩組患者的臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者知情并簽署知曉同意書。

1.2 治療方法 所有患者均接受胸腔灌注化療，在B超定位下行胸腔穿刺術，留置中心靜脈導管引導胸水，當胸水引流量小于150 mL/24 h時給予患者胸腔藥物灌注治療。

1.2.1 對照組 該組患者接受順鉑治療。選取560 mg/m2順鉑(生產廠家：齊魯制藥海南有限公司；規格：20 mg/支，批號：AA2A7021A)溶解于氯化鈉注射液(生產廠家：安徽雙鶴藥業；規格：100 mL/瓶，批號：1709301N)40 mL，分別注入胸腔，藥物灌注后2 h內叮囑患者每間隔20 min變化體位，1周治療1次，連續治療4周。

1.2.2觀察組 該組患者采用內皮抑素聯合甘露聚糖肽治療。具體方法：給予患者內皮抑素(生產廠家：上海科順生物科技有限公司；批號：H20140212)45 mg、甘露聚糖肽(生產廠家：四川好醫生藥業集團有限公司；規格：10 mg/支，批號：1809041)50 ng溶解于氯化鈉注射液20 mL，分別注入胸腔，藥物灌注后2 h內叮囑患者每間隔20 min變化體位，1周1次，連續治療4周。

1.3 觀察指標 (1)患者治療后的臨床效果。(2)記錄治療前、治療4周后患者的血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-18(IL-18)變化。(3)統計不良反應發生情況(惡心嘔吐、發熱、胸痛、骨髓抑制)。

1.4 檢測方法 抽取患者治療前、治療4周后晨起空腹靜脈血4 mL，離心處理后分離血清，放置于-45℃冰箱中待檢。采用酶聯免疫吸附法(生產廠家：上海晶抗生化科技公司)檢測TNF-α、IL-18、IFN-γ、IgG、IgM、IgA含量。采用雙抗體夾心(生產廠家：北京博爾邁生化科技公司)方法測定胸水中MMP-9含量，采用雙抗體免疫吸附法(生產廠家：北京博爾邁生化科技公司)測定VEGF含量，檢測步驟按照說明書進行。

1.5 療效評定標準[6]安全緩解：治療4周，患胸腔內積液全部消失；部分緩解：治療4周，癥狀改善明顯，胸腔檢查積液消失>50.00%。穩定：胸腔積液減少不足50.00%，但胸水未增加；進展：胸腔積液未減少且增加，4周內需要再次排液。

1.6 統計學方法 應用SPSS18.0軟件進行數據統計學分析，計量資料以均數±標準差s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床效果比較 觀察組患者的治療總有效率為91.84%，明顯高于對照組的73.47%，差異有統計學意義(χ2=5.764，P=0.016<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較 治療前，患者VEGF、MMP-9表達水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者VEGF、MMP-9表達水平均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較

表2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.3 兩組患者治療前后的血清免疫球蛋白含量比較 治療前，兩組患者的免疫球蛋白IgG、IgM、IgA比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均降低，但觀察組較對照組降低明顯少，差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清免疫球蛋白含量比較s，g/L)

表3 兩組患者治療前后的血清免疫球蛋白含量比較s，g/L)

注：與治本組療前比較，aP<0.05。

images/BZ_38_207_1364_2273_1478.png觀察組對照組t值P值49 49 3.56±0.78 3.52±0.69 0.268 0.788 2.04±0.56a 1.78±0.46a 2.511<0.05 2.98±0.65 2.89±0.55 0.739 0.461 1.88±0.41a 1.65±0.35a 2.986<0.05 15.26±3.45 15.78±3.44 0.747 0.456 12.45±2.89a 10.25±2.54a 4.002<0.05

2.4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子表達水平比較 治療前，兩組患者的TNF-α、IFN-γ、IL-18表達水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的TNF-α、IFN-γ、IL-18均降低，且觀察組降低較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子表達水平比較

表4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子表達水平比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

images/BZ_38_207_1844_2273_1966.png觀察組對照組t值P值49 49 72.23±8.23 71.98±7.99 0.152 0.879 35.23±5.12a 45.28±6.02a 8.901<0.05 42.12±7.12 41.98±6.55 0.101 0.919 25.12±4.78a 29.12±5.02a 4.039<0.05 86.23±7.12 86.52±6.58 0.209 0.834 38.23±4.58a 46.28±5.02a 8.292<0.05

2.5 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者的總不良反應發生率為8.16%，明顯低于對照組的22.45%，差異有統計學意義(χ2=4.780，P=0.028<0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

非小細胞肺癌受環境、生活方式、遺傳等因素影響發病率逐年呈增高趨勢，是臨床治療中常見惡性腫瘤疾病，嚴重威脅國民身心健康[7]。惡性胸水是非小細胞肺癌最常見并發癥之一，當患者出現惡心胸水，則提示腫瘤已處于晚期，若不及時治療或治療不當，易導致患者死亡[8]。近年來，隨著其發病率逐年攀升，惡心胸水的發生率也隨之升高，獲得社會的廣泛關注。資料表明，有效治療惡性胸水可較好控制疾病腫瘤進展，因此如何有效提高治療非小細胞肺癌伴惡性胸水臨床效果成為臨床研究的熱點[9]。

內皮抑素、甘露聚糖肽是臨床治療非小細胞肺癌伴惡性胸水的常用藥物。內皮抑素可靶向VEGF，對新生血管的生成發揮抑制作用，而甘露聚糖肽能夠殺死腫瘤細胞，對腫瘤免疫應答發揮調節作用，同時也可發揮抑制DNA聚合酶α的活性，從而使癌細胞凋亡[10]。研究顯示，將上述兩種藥物聯合胸腔灌注治療非小細胞肺癌伴惡性胸水效果明顯，且副作用小[11]。本研究顯示，聯合治療總有效率(91.84%)高于單一順鉑治療總有效率(73.47%)，提示兩種藥物聯合治療可發揮協同增效的作用。研究顯示，新生血管可以為腫瘤細胞的轉移提供通道，與腫瘤細胞生長、繁殖、轉移均密切相關。VEGF可促進血管內皮細胞生長，誘導其生成新生血管，具有趨化性。MMP-9是MMPs家族中的成員，是腫瘤細胞生存過程中的主要調控因子，可抑制巨噬細胞分泌形成促炎蛋白酶。研究顯示，MMMP-9在腫瘤患者中呈高表達水平，與患者病情呈正相關，同時與癌細胞侵襲、轉移密切相關[12-13]。本結果顯示，聯合治療后患者VEGF、MMP-9表達水平均低于單一順鉑治療患者，提示兩種藥物聯合治療可抑制VEGF、MMP-9表達。

TNF-α可激發局部免疫細胞因子產生趨因子，加速腫瘤細胞退化；IFN-γ為免疫調節因子，可增強Th1細胞免疫應答，而Th1細胞與Th2細胞分化的重要因子為IL-18[14]。研究表明，TNF-α、IL-18、IFN-γ在惡性腫瘤患者中均呈現出高表達水平，可直接反應患者病情嚴重程度[15]。當內皮抑素與血管內皮生長抑制受體結合時能夠阻斷血管內皮生長因子受體，促進內皮細胞死亡，降低血管通透性，發揮抑制腫瘤增殖的效果。本組結果顯示，治療后患者TNF-α、IL-8以及IFN-γ均降低，但聯合治療患者低于單一順鉑治療患者。

影響腫瘤轉移、復發的重要因素為細胞免疫功能抑制，隨著疾病進展，患者免疫功能出現下降，加之化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時會損傷機體正常組織，導致免疫功受到抑制，進一步降低。劉玲等[16]研究表明，內皮抑素與甘露聚糖肽聯合有助于保護患者免疫功能。本結果顯示，治療后，患者的免疫功能雖有下降，但聯合治療患者免疫功能指標IgG、IgM、IgA高于單一順鉑治療患者，與上述相關報道相符，表明聯合治療可減少化療藥物對機體免疫功能損害。此外，本研究顯示，聯合治療患者不良反應發生率(8.16%)低于單一順鉑治療者(22.45%)，提示聯合治療可減少不良反應發生率，安全性較高，對治療非小細胞肺癌伴惡性胸水具有指導意義。

綜上所述，內皮抑素聯合甘露聚糖肽治療非小細胞肺癌伴惡性胸水效果明顯，其能抑制VEGF、MMP-9表達，有助于緩解患者炎癥狀態，減輕免疫功能損害，減少不良反應，值得臨床推廣使用。