變異型毛細胞白血病一例并文獻復習

高陸，孫娜，任明強，彭志元，傘景輝，石耿輝，楊春秀，袁鐘

遵義醫學院附屬醫院血液內科，貴州 遵義 563000

毛細胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)是一種慢性B細胞惡性腫瘤，發病率占所有白血病不足2%，中位發病年齡為55歲[1]。現分為經典型(HCL-C)和變異型(hairy cell leukemia variant，HCL-V)，變異性毛細胞白血病占總毛細胞白血病的10%~20%，目前對該病報道較少，現對我院收治1例毛細胞白血病患者報道并進行相關文獻復習，以提高對毛細胞白血病在診斷、鑒別診斷、治療方面的認識。

1 病例簡介

患者女性47歲。因“腹脹1年，加重1周”于2018年8月6日入院。查體：巨脾，甲乙線14 cm，甲丙線17 cm，丁戊線3 cm，質硬，無叩擊痛。化驗檢查：血常規示白細胞總數12.41×109/L，分類未見異常，紅細胞總數4.36×1012/L，血紅蛋白113 g/L，血小板96×109/L，涂片見毛刺狀細胞。腹部彩超示巨脾，脾厚8.4 cm，長徑24.2 cm。上腹部平掃+增強CT示巨脾，局部片狀脾梗死，見圖1。骨髓象淋巴細胞比例增多，可見較多毛細胞樣淋巴細胞，占31%，見圖2。骨髓活檢示小圓細胞增生，其胞體偏小，部分核不規則，成片分布，免疫組化CD10(-)、Annexin1(+)、CD25(-)、CD123(-)、Cyclin-D1(-)、CD11C背景深染，CD20散在或小簇(+)，CD43廣泛(+)，CD5小簇(+)，提示毛細胞白血病，見圖3、圖4。酸性磷酸酶(ACP)32%。骨髓免疫分型示在CD19/SCC點圖上可見異常增生的B淋巴細胞群P2，占 有 核 細 胞31.3%，主 要 表 達CD20、CD19、HLA-DR、CD22、cCD79a、CD103、CD11c，部分表達FMC-7、BCL-2，不表達CD25、CD123，提示毛細胞白血病。BRAFV600E Exon 15陰性。染色體核型46,XY[20]。JAKV617F、W515L/K、CARL基因檢測均陰性。BCR/ABL陰性。本擬給予克拉屈濱治療，但患者因經濟原因拒絕，簽字出院后于當地醫院行脾臟切除術，隨訪2個月仍存活。

圖1 上腹部CT增強示巨脾

圖2 骨髓象示淋巴細胞比例增多，可見較多毛細胞樣淋巴細胞(10×100)

圖3 骨髓活檢示小圓細胞增生，其胞體偏小，部分核不規則，成片分布(10×10)

圖4 骨髓活檢免疫組化Annexin1(+)(10×40)

2 討論

HCL是一種少見的慢性B淋巴細胞惡性增殖性疾病，根據臨床侵襲程度、細胞免疫表型及治療反應等可分為兩類，即HCL-C和HCL-V。2008年世界衛生組織(WHO)認為HCL-V與HCL無關。HCL-C臨床特征是全血細胞或一系血細胞減少，伴有脾腫大，單核細胞減少特別明顯。HCL組織學結構具有高度特征性，骨髓中，單個多毛細胞像荷包蛋樣，核被未染色的胞質亮區包圍，細胞邊界清晰。有高度特異的免疫表達，經典的標記是抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色，在酒石酸處理前后腫瘤細胞均顯示強染色，HCL-C特征是CD11c、FMC-7、CD25、CD103陽性。且有特異性遺傳學異常，幾乎所有的HCL-C均有BRAFV600E突變[2]。HCL-V常表現為巨脾、白細胞增高，免疫表型除表達成熟B細胞免疫標志CD19、CD20、CD22、103，不表達CD10、CD25、CD123、膜聯蛋白A1、HC-2，且很少出現TRAP[3]。骨髓活檢小圓細胞增生，其胞體偏小，免疫組化Annexin1(+)，BRAF-V600E陰性，ACP弱陽性。

本例患者以腹脹起病，查體巨脾，血象白細胞升高，外周血涂片見毛刺狀細胞，骨髓象亦見較多毛細胞樣淋巴細胞，骨髓活檢見小圓細胞增生，免疫組化CD10(-)、Annexin1(+)，提示毛細胞白血病，免疫分型主 要 表 達CD20、CD19、HLA-DR、CD22、cCD79a、CD103、CD11c，部分表達FMC-7、BCL-2，不表達CD25、CD123，提示毛細胞白血病。BRAFV600E Exon 15陰性，故診斷為變異型毛細胞白血病。

變異型毛細胞白血病，應注意與脾邊緣區淋巴瘤相鑒別，兩者均有脾臟增大體征，外周血及骨髓均可見毛細胞浸潤，免疫分型均表達B淋巴系標記。HCL患者脾白髓萎縮而紅髓竇及髓索難辨認，紅細胞被多毛細胞包圍，形成假竇或血池，但脾邊緣區淋巴瘤瘤細胞主要累及脾白髓，淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤是在淋巴結內呈現荷包蛋結構，在骨髓中很少見[4]。另外，伴絨毛淋巴細胞脾淋巴瘤(splenic lymphoma with villously mphocytes，SLVL)是屬于脾邊緣帶惡性淋巴瘤，表現為脾腫大、白細胞總數多增高、外周血出現淋巴細胞增多和絨毛淋巴細胞，需與HCV鑒別。其免疫表型CD19、CD20、CD22陽性，CD5、CD25、CD103陰性，必要時可通過電鏡下觀察細胞超微結構鑒別。典型的毛細胞表面有較長、較密集的突起，即使是變異性毛細胞，在細胞核、細胞器及表面突起上也與SLVL細胞不同，可區分開[5]。

HCV治療的時機：血細胞減少癥(血紅蛋白<100 g/L，血小板計數<100×109/L和或絕對中性粒細胞計數<1.0×109/L)的無癥狀患者、血細胞減少癥和/或脾腫大患者開始抗HCL治療[6]。目前HCL治療先后出現干擾素和核苷類似物[如2-脫氧同型霉素(噴司他丁)和2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱)]，并且使用克拉屈濱的單藥治療現在是HCL患者的一線治療方案[7]。二線可選擇利妥昔單抗或干擾素及脾臟切除。巴基斯坦一項10年單中心回顧性研究報道，21例HCV患者接受克拉屈濱治療單療程后大部分達到完全緩解[8]。文獻顯示，并非新診斷的HCV患者都需要提前治療[9]。克拉屈濱治療最大的副作用是骨髓抑制[10]，容易反復發生細菌和寄生蟲感染。針對HCV-V，因存在BRAF-V600E突變，使用BRAF蛋白抑制劑可能成為有效的治療方法[11]。HCV被認為是一種惰性腫瘤疾病，但是無法治愈，其復發率報道不一。ZAHID等[8]研究中29%的患者復發；?NG?REN等[12]回顧性研究71例HCV患者，其復發率為16%。因HCV的復發性，為消除微小殘留病灶，有文獻表示克拉屈濱聯合利妥昔單抗可以達到更大的CR及最小的MRD[13]。

變異型毛細胞白血病起病隱匿，常以巨脾為首發表現，診斷需結合形態學、免疫分型、免疫組化及分子生物學，常常容易誤診，應注意鑒別。現一線治療首選克拉屈濱，可達到長期的CR。目前這類疾病較少見，臨床上應注意結合各種檢查以鑒別診斷。