血清總IgE、TGF-β1及IL-6在哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者的表達(dá)及臨床意義

姜成利，代國(guó)仲，郭濤弦，蘭 潔，董琳婕

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS)是指同時(shí)兼具哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)相關(guān)特征的一種特殊疾病，主要的臨床特征為持續(xù)性的氣流受限[1]。目前，國(guó)內(nèi)外缺乏相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查資料，但該病的發(fā)病率在我國(guó)有逐漸上升的趨勢(shì)，且其發(fā)病率因年齡的增大而上升，由于進(jìn)行性的肺功能下降和難以控制，死亡率要高于單純的哮喘、COPD，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已逐漸受到人們的關(guān)注[2]。我國(guó)已逐漸邁入人口老齡化高速發(fā)展期，ACOS的發(fā)病率也會(huì)隨之上升，但尚無(wú)ACOS統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，尋找更為敏感的ACOS的診斷方法尤為重要[3]。本研究對(duì)眉山市人民醫(yī)院收治的ACOS、哮喘和COPD患者進(jìn)行了觀察，旨在分析免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)及白介素-6(interleukin-6，IL-6)與ACOS的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2017年2月—2018年2月我院收治的ACOS患者45例、哮喘患者70例、COPD患者52例分別納入ACOS組、哮喘組、COPD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：ACOS組符合西班牙指南中關(guān)于ACOS的定義和相關(guān)診斷步驟[4]，哮喘組符合《支氣管哮喘防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，COPD組符合《COPD診治指南(2013年修訂版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前48 h使用過(guò)支氣管擴(kuò)張劑或激素治療；②有未控制的心臟病、高血壓；③年齡>80歲或<20歲；④近4周內(nèi)有急性呼吸道感染性疾?。虎萑焉锲诨虿溉槠趮D女；⑥近期有氣胸、肺大泡、大咳血、不穩(wěn)定型心絞痛；⑦合并肺性腦病、嚴(yán)重呼吸衰竭等病，無(wú)法配合檢查者；⑧合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。另選取同期健康體檢者65例納入對(duì)照組，排除患冠心病、高血壓、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病者。

1.2 測(cè)量方法 采集所有受試者清晨空腹靜脈血5 mL，靜置1～2 h，3 000 r/min離心15 min，收集上清液，保存于-80 ℃冰箱中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平，所有試劑盒均購(gòu)于美國(guó)R&D公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行操作。

選用德國(guó)耶格肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)各組第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)，測(cè)定前先練習(xí)，檢測(cè)過(guò)程中緊含口嘴，夾鼻，盡量做到不漏氣，盡最大努力吸氣，然后最大力、最快地呼出，每項(xiàng)檢查3次，取平均值。測(cè)試完畢后，給予硫酸特布他林氣霧劑吸入，15 min后重復(fù)上述肺功能檢查，計(jì)算FEV1改善率。

1.3 資料收集與分析 收集4組研究對(duì)象的一般資料、肺功能指標(biāo)及血清指標(biāo)，一般資料包括年齡、體重、性別、身高、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、過(guò)敏史、吸煙指數(shù)(每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))等，4組研究對(duì)象年齡、性別、身高、BMI、吸煙指數(shù)、過(guò)敏史差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分別比較4組、肺功能指標(biāo)和血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平，并分析各血清指標(biāo)與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平比較 ACOS組、COPD組、哮喘組血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平均高于對(duì)照組(P<0.05)；ACOS組、哮喘組血清總IgE水平均高于COPD組(P<0.05)，而哮喘組血清總IgE水平又高于ACOS組(P<0.05)；ACOS組、COPD組血清TGF-β1水平均高于哮喘組(P<0.05)，但ACOS組、COPD組兩組間差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ACOS組、COPD組、哮喘組3組間血清IL-6水平差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表1。

表1 4組血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與哮喘組比較，#P<0.05；與COPD組比較，▲P<0.05

2.2 IgE、TGF-β1、IL-6單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)診斷ACOS的臨床價(jià)值 ROC曲線(xiàn)分析顯示：IgE、TGF-β1、IL-6單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)診斷ACOS的曲線(xiàn)下面積(area under curve，AUC)分別為0.948、0.776、0.737、0.948，95%CI分別為0.899～0.978、0.700～0.840、0.659～0.806、0.899～0.978。圖1。

圖1 IgE、TGF-β1、IL-6單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)診斷ACOS的臨床價(jià)值

2.3 肺功能指標(biāo)比較 ACOS組、COPD組、哮喘組FEV1%pred、FEV1/FVC均低于對(duì)照組(P<0.05)，F(xiàn)EV1改善率均高于對(duì)照組(P<0.05)；ACOS組、COPD組FEV1%pred、FEV1/FVC均低于哮喘組(P<0.05)，但ACOS組、COPD組兩組間差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)；ACOS組、哮喘組FEV1改善率均高于COPD組(P<0.05)，但ACOS組、哮喘組兩組間差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表2。

表2 4組肺功能指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與哮喘組比較，#P<0.05；與COPD組比較，▲P<0.05

2.4 血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性 血清總IgE、TGF-β1水平與FEV1/FVC、FEV1改善率均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，血清IL-6水平與FEV1%pred、FEV1改善率呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，其他指標(biāo)間未見(jiàn)明顯相關(guān)性(P>0.05)。表3。

表3 血清總IgE、TGF-β1及IL-6水平與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

哮喘和COPD都是氣道炎癥性疾病，但COPD好發(fā)于中老年人群，多與空氣污染、吸煙等因素有關(guān)，表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限和肺功能下降；而哮喘常于兒童起病，多與遺傳、環(huán)境因素有關(guān)，多伴有過(guò)敏史，表現(xiàn)為氣道可逆的氣流受限[7]。對(duì)于癥狀典型的患者，較容易區(qū)分，但部分患者同時(shí)合并兩者的臨床特征，被定義為ACOS，該病多起病隱匿，表現(xiàn)為喘息、咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，發(fā)作頻繁，病情進(jìn)展較快，住院率非常高，患者經(jīng)濟(jì)壓力大，且預(yù)后往往不理想[8]。哮喘的特征性癥狀是呼吸困難，而COPD的特征性癥狀是咳嗽、咳痰和呼吸困難，臨床中常結(jié)合既往病史、家族史、臨床癥狀及相關(guān)檢查對(duì)ACOS加以鑒別診斷[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，IgE、TGF-β1及IL-6在ACOS患者的氣道炎癥和肺損傷中具有重要作用。

既往研究表明，90%以上的哮喘發(fā)作是因接觸過(guò)敏原所致，過(guò)敏原可誘導(dǎo)氣道中多種炎性細(xì)胞釋放炎性因子，加重氣道炎癥，導(dǎo)致氣道痙攣而引發(fā)哮喘，隨之出現(xiàn)血清IgE水平升高，因此，過(guò)敏原和血清IgE的檢測(cè)被認(rèn)為是哮喘特異性的診斷方法，血清IgE升高意味著機(jī)體存在速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)或過(guò)敏性體質(zhì)[10]。本研究結(jié)果顯示，ACOS組、COPD組、哮喘組血清總IgE水平均高于對(duì)照組，ACOS組、哮喘組均高于COPD組，而哮喘組又高于ACOS組；提示對(duì)于血清總IgE水平升高的COPD患者，應(yīng)重視是否合并哮喘，證實(shí)ACOS的有無(wú)，IgE可能參與ACOS患者的氣道炎癥反應(yīng)。

TGF-β1是一種促纖維化因子，在ACOS患者肺部彌漫性間質(zhì)纖維化中發(fā)揮重要作用，它可促進(jìn)纖維母細(xì)胞的膠原沉積作用，當(dāng)機(jī)體受外界刺激、感染或免疫損傷時(shí)，TGF-β1的分泌明顯增加，加速患者的氣道重塑[11]。本研究中，ACOS組、COPD組、哮喘組血清TGF-β1水平均高于對(duì)照組，ACOS組、COPD組高于哮喘組(P<0.05)，但ACOS組與COPD組組間無(wú)顯著差異，說(shuō)明TGF-β1可能參與ACOS氣道炎癥和免疫應(yīng)答。

IL-6是由內(nèi)皮細(xì)胞、活化的單核細(xì)胞及T、B淋巴細(xì)胞等分泌的促炎因子，可介導(dǎo)肺臟的炎癥在局部級(jí)聯(lián)放大，促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)和氣道重塑[12]。本研究結(jié)果顯示，ACOS組、COPD組、哮喘組血清IL-6水平均高于對(duì)照組，而ACOS組、COPD組、哮喘組3組間無(wú)顯著差異；說(shuō)明IL-6可反映ACOS患者存在氣道炎癥反應(yīng)，但與單純COPD、哮喘患者無(wú)明顯差異，敏感性、特異性較差。

肺功能測(cè)定是氣道疾病常用的檢查方法[13]，本研究中，ACOS組、COPD組肺通氣功能均低于哮喘組，而ACOS組支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)FEV1改善率明顯高于COPD組，稍低于哮喘組，說(shuō)明ACOS患者存在不可逆性氣流受限，但程度介于單純COPD和哮喘之間[14]。

相關(guān)性分析顯示，血清總IgE、TGF-β1水平與FEV1/FVC、FEV1改善率均呈負(fù)相關(guān)，血清IL-6水平與FEV1%pred、FEV1改善率呈負(fù)相關(guān)；說(shuō)明三者可能與ACOS的病情進(jìn)展密切相關(guān)，血清總IgE、TGF-β1的高表達(dá)，可加重氣道炎癥，影響患者氣道重塑和肺功能。ROC曲線(xiàn)分析顯示：IgE、TGF-β1、IL-6單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)診斷ACOS的AUC分別為0.948、0.776、0.737、0.948，說(shuō)明IgE診斷ACOS的臨床價(jià)值較高，與TGF-β1、IL-6聯(lián)合檢測(cè)并沒(méi)有明顯提高其診斷效能。

綜上所述，IgE、TGF-β1及IL-6均參與了ACOS患者的氣道炎癥反應(yīng)和肺損傷，在該病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，3項(xiàng)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，尤其IgE，有助于ACOS的預(yù)防、早期診斷和治療，本研究樣本量有限，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、多中心的研究。