腫瘤免疫治療療效評價標準
——iRECIST解讀

蔣瓊慧，路澤軍，楊 平

實體瘤療效評估標準包括：世界衛生組織(world health organization，WHO)標準[1](1981)和實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)(2009 RECIST 1.1)[2]。WHO標準和RECIST標準均是以瘤體大小變化來評估療效，根據病灶縮減的百分比將臨床療效分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、病變穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)，這也是當前腫瘤治療療效評判的金標準。但上述實體瘤評價標準體系均存在明顯的缺陷[3-4]:①以單一影像學資料反映局部的療效來判定疾病的整體治療效果;②瘤體縮小持續4周僅僅反映近期療效;③以單一的客觀標準來反映復雜的病變，忽視了腫瘤負荷的變化，而這往往最能反映出患者的生活質量及生存時間。按照傳統的療效評價體系來評價腫瘤免疫治療的療效，往往會由于沒有明顯的瘤體改變而得出治療無效的結論[5]，并且傳統的療效評價體系不足以捕獲假性進展，可能會低估免疫檢查點阻斷的治療益處[2]。隨著近年來腫瘤免疫治療在臨床上的應用越來越廣，其療效評價標準也在不斷改進，包括：2009年基于WHO標準提出的免疫相關反應標準(immune-related response criteria，irRC)[6]及2013年基于RECIST標準提出的實體瘤免疫相關療效評價標準(immune-related response evaluation criteria in solid tumor，irRECIST)[7]。2017年基于RECIST 1.1提出的實體瘤免疫治療療效評價標準(immune response evaluation criteria in solid tumor,iRECIST)[8]，將可測量的新發病灶計入總腫瘤負荷中，并將其與基線腫瘤負荷進行比較;并提出未確認的疾病進展和確認的疾病進展的概念，旨在通過收集臨床腫瘤免疫治療數據且加以驗證，從而為臨床決策者提供一致性的參考。作者對iRECIST進行解讀。

1 iRECIST評價標準中的術語

iRECIST基于RECIST 1.1評價標準。腫瘤反應表述使用iRECIST要加前綴“i”(即immune，免疫)，例如“免疫”完全緩解(immune complete response,iCR)、部分緩解(immune partial response,iPR)或疾病穩定(immune stable disease,iSD)以及未確認的疾病進展(immune unconfirmed progressive progressive disease,iUPD)或者確認的疾病進展(immune confirmed progressive disease,iCPD)[9]。新病灶被評估分為靶病灶(new lesion,target)或非靶病灶(new lesion,non-target)。

2 iRECIST標準包含的重要問題及其發展由來

RECIST工作組和免疫治療專家委員會在2015—2016年通過舉行一系列電話和面對面會議，討論iRECIST標準制定相關共識。新的iRECIST標準解決了以下重要問題：如何確定腫瘤免疫治療療效評價的時間點，如何定義腫瘤免疫治療總體治療反應。如果腫瘤患者在初次評價時已達iUPD，在病情沒有急劇惡化的情況下仍需繼續治療并進行二次評價，最終確定腫瘤進展;若確認腫瘤進展，如何定義其時間節點。將可測量的新發病灶計入總腫瘤負荷中，并且將其與基線腫瘤負荷進行比較。免疫治療評估頻率問題。以及與傳統非免疫治療藥物相比，應如何處理免疫治療后的緩解或進展。

3 iRECIST標準內容及特點

(1)建議繼續使用RECIST1.1標準來確定包括淋巴結在內的腫瘤病變是可測量的或不可測量的，及骨病變、囊性病變和以前局部治療的病變的相關定義。

(2)關于腫瘤療效評價原則及病灶測量方法同RECIST 1.1標準相比變化不大，iRECIST的主要變化在于界定了腫瘤免疫治療的延遲效應，即按RECIST 1.1標準已評定為進展的患者，在繼續接受免疫治療后出現疾病的控制。

(3)iRECIST在RECIST 1.1標準的基礎上增設iUPD的概念。

(4)若后續治療中療效評價為iUPD的腫瘤沒有發生變化，則下次評估將再次定義為iUPD。

(5)RECIST 1.1和iRECIST標準的比較(表1)。

表1 RECIST 1.1和iRECIST標準的比較

4 關于目標、非目標和新發病灶的評估方法

所有療效評價均基于目標、非目標及新發病灶的變化。關于療效評價的時間節點，以及有關CR、PR、SD和PD治療反應的定義均同RECIST 1.1標準。

對于靶病灶，iUPD按RECIST 1.1標準定義為PD，只要沒有確定iCPD，就可以在評價iUPD之后繼續評定iCR，iPR和iSD；只要iCPD在下次評估時沒有被確認，iUPD可以被評價多次；如果iUPD后4～8周的影像學評估證實靶病灶增加至少5 mm，則評價為iCPD；若后續影像學評估沒有檢測到變化，則該時間節點療效評價為iUPD。對非靶病灶的評估同樣遵循類似的原則。

對于新發病灶的評估，iRECIST標準有其獨到之處。根據RECIST 1.1原則將新發病灶分為可測量的或不可測量的病灶。應該測量5個病灶(每個器官不超過2個)，并將其記錄為新的靶病灶，其他可測量和不可測量的病灶被記錄為新的非靶病灶。新病灶不需要符合新的靶病灶的標準，從而導致iUPD(或iCPD)；新非靶病灶也可以驅動iUPD或iCPD。如果在iUPD之后4～8周的影像學評估證實新目標病灶測量總和增加≥5 mm、新的非目標病灶的任何增加，則新發病灶被證實為iCPD，并記錄該時間節點。如果新發病灶符合iUPD的標準，且患者整體感覺較好，臨床應繼續治療。

5 評價iUPD的后續治療

(1)推薦首次iUPD后，若患者臨床狀態穩定，繼續治療至下次評估；

(2)下次評估時間：≥4周，<8周，以確保患者在此期間仍能接受到適合的挽救治療；

(3)“臨床狀態穩定”定義：無功能狀態(performance status，PS)評分增加；無疾病相關的臨床癥狀加重，如疼痛、呼吸困難、食欲、體重下降和患者自身的感覺等；沒有增加疾病相關癥狀的治療措施，如鎮痛、放療或其他姑息治療；

(4)被評估為iUPD，但不具臨床穩定狀態的患者，應該在病例報告表中明確指出其不具有臨床狀態穩定性，并以此為時間節點來計算其總體緩解率，并確定其無進展生存時間；

(5)如果已確認為iCPD，但研究者認為患者應繼續治療，則應加強隨訪，并收集數據，以進一步闡明免疫調節劑的抗腫瘤效應。

6 評價時間點的確定和總體治療反應的評估原則

除外iUPD，其余患者治療反應的評估原則同RECIST 1.1標準相同。如果患者在上一個時間點被評價為iUPD，下一個時間點的療效評價取決于所有病灶的狀態，包括目標、非目標、新靶病灶和新非靶病灶是否發生了任何尺寸增長或出現新發病灶，若病灶大小增長沒有達到評判標準，則評價為iUPD。總體治療反應是指從治療開始到治療結束這一階段治療反應。iUPD并不會覆蓋iSD、iPR或iCR，這意味著即使新的病灶沒有縮小，或者目標病灶、非目標病灶保持不變，iPR或iSD可以被再次定義。其他RECIST 1.1建議，包括對缺失評估的管理，統計分析在確定治療緩解和進展方面將如何處理缺失的數據等方面保持不變。

7 腫瘤重新評估頻率

對iRECIST標準而言，一般建議每6～12周進行治療反應評估，并應明確在治療基線和隨訪期間應評估哪些解剖位置，及是否應在每次評估時重復進行骨掃描，用于證實iUPD、iCR或iPR。

腫瘤重新評估如在原計劃(在iUPD后4～8周)之前進行，如果沒有證實病變進展，應按照原計劃繼續進行評估，即假如檢查定于8、16和24周進行，但在12周已經進行了檢查，則下一次掃描應按計劃在16周和24周完成。如果研究者確定患者在確認iCPD后繼續按照方案進行治療，則應按照相同的計劃時間表繼續進行評估，直到治療方案停止。

8 數據分析和評估方法

用于計算無進展生存期(iPFS)事件的日期應是滿足進展標準的第一個日期(即評價iUPD的日期)，并在下一次評估中證實了iCPD；如果評價為iUPD，但此后被評估為iSD，iPR或iCR，則該iUPD日期不應被當作進展事件日期；如果未確認iCPD，并在后續未評價iSD，iPR或iCR，則以下情況下應使用評價iUPD的日期：患者停止治療、患者拒絕進一步評估或患者死亡，且下一個時間點的療效評價都是iUPD、iCPD未發生或者患者死于癌癥。

研究方案應明確制定療效評價為iUPD或iCPD的患者是否將進行交叉治療的處理決策，以及如何管理和分析交叉后的數據。

針對影像結果的評估，建議使用匿名收集(即使非集中式盲法審查)。雖然iRECIST標準要求記錄5個新的病灶的測量結果，但最終可能需記錄更多的病灶以獲得更準確的數據評估。如有必要，中心將允許一個獨立的放射科醫生作進一步評估。

建議Ⅲ期臨床試驗繼續納入RECIST 1.1和iRECIST標準(表1)，RECIST 1.1主要應用于確定疾病的結局(無進展生存期、疾病進展和總體治療反應)。在統計分析中，可探索性分析使用iPD日期(即最先確定iUPD的日期)。早期臨床試驗可以考慮使用iRECIST作為主要療效評價標準。

9 討論

免疫治療已經成為腫瘤治療的重要手段，但是，當腫瘤免疫治療進入臨床試驗之后，仍然以傳統的評價體系如WHO標準或RECIST標準去評價其療效，尤其是當免疫治療與標準療法相比較時，導致最終不能確切地認識和評價其治療效果，因為傳統的評價體系無法捕獲免疫治療中觀察到的非典型反應[2]，使部分進入Ⅲ期試驗的免疫治療項目宣告失敗。免疫治療在臨床試驗中遭遇的尷尬處境，使研究者認識到，套用傳統腫瘤治療療效評價體系去評價免疫治療這一新興腫瘤治療方法缺乏合理性和可行性[10]。

RECIST 1.1中已經提及了包括可疑的新發病灶在內的不明確進展的問題，對于出現的新發病灶，RECIST 1.1解釋為可能是2次檢查所采用掃描技術的不同所致，或基線時已經存在的模糊病變在治療后變得更加明顯，更多是因為內部壞死增多，而并非真正的新生病灶。然而，RECIST 1.1并未明確提及出現類似假性進展后免疫治療的管理策略。

與化療不同，腫瘤免疫治療后的短期腫瘤負荷增加不一定是由于腫瘤生長所導致的，也可能是因為暫時的免疫細胞浸潤，而這種情況往往發生在出現明顯的抗腫瘤效應之前。此外，新病變的出現也可能來源于那些原先無法用影像學檢測發現的微小腫瘤灶中大量T淋巴細胞浸潤所導致的局部炎癥反應。根據WHO標準或RECIST標準，在腫瘤治療過程中一旦發生PD應立即停止治療。iRECIST標準的不同之處在于，在腫瘤免疫治療過程中如果初次評價時為iUPD，在病情沒有急劇惡化的情況下仍需繼續治療并進行二次評價，因為腫瘤很有可能在iUPD確定后4周內開始縮小，只有連續2次評價腫瘤負荷均有增加，才被認定為iCPD。而對于那些腫瘤負荷下降緩慢的iSD患者，iRECIST標準認為他們同樣屬于臨床獲益人群。但是，按照iRECIST標準的管理策略，如果假性進展在腫瘤免疫治療中經常出現，那么患者同樣可能會面臨更高的臨床風險或治療成本。

另外，iRECIST標準強調了各時間節點和總體治療反應的記錄，這將有助于探索新發病變與無進展生存期之間的關聯以及腫瘤負荷的量化問題，亦能更好地對RECIST 1.1和iRECIST標準的評效結果進行量化對比，從而為將來RECIST指南的修訂提供更多參考。

iRECIST標準的制定，旨在為臨床研究中免疫治療的腫瘤反應提供統一的評估標準，而非指導日常實踐中的治療決策，RECIST 1.1應該仍然是晚期臨床試驗的主要反應標準。然而，iRECIST可以作為這些研究的次要終點[11]，該標準更傾向用于臨床試驗方案，而不是用于指導臨床實踐，實際的臨床決策應基于醫生和患者共同的判斷。考慮到iRECIST標準的復雜性，如何使參與多中心臨床隨機試驗的每位臨床醫生都能進行正確評估，使數據具有可比性，這是一個挑戰。如果能基于iRECIST標準開發出相應的人工智能輔助診斷系統，由計算機對患者的病歷資料、影像圖譜、病理生理等臨床資料進行整合，分析和預測患者的狀態，這對幫助醫生做出更加理性的判斷是有意義的[12]。

雖然iRECIST標準是基于共識修訂的，但由于相關數據庫仍不完善及數據共享受限，因此iRECIST標準尚未得到充分驗證[13]。我們將在今后的臨床隨機試驗中對iRECIST標準進行進一步驗證，以確保其內容和功能的完整，從而為臨床腫瘤免疫治療提供更加科學、合理的療效評價體系。