奧曲肽聯合加貝酯治療重癥急性胰腺炎療效及對患者血清細胞因子水平的影響

姜 萌，趙 鵬

陜西省銅川市人民醫院(銅川 727100)

急性胰腺炎為常見消化系統急癥，患者以胰腺水腫、出血和壞死，炎性細胞浸潤為臨床特征。而重癥急性胰腺炎病情惡性程度更高，該病起病急驟、進展迅猛，可導致多器官功能衰竭，病死率高達36%～50%[1]。較多研究認為重癥急性胰腺炎的發病與白細胞過度激活及全身性炎癥反應密切相關，并受多種細胞因子調控[2-3]。因此，及時控制機體炎癥反應對臨床治療重癥急性胰腺炎尤為重要。目前，臨床治療重癥急性胰腺炎以藥物綜合治療為主，奧曲肽在抑制胰酶分泌的同時，還具有較強的抗炎作用；鑒于此，本研究旨在觀察奧曲肽聯合加貝酯治療重癥急性胰腺炎的療效及對患者血清細胞因子水平的影響，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2018年5月至2019年5月本院收治的118例重癥急性胰腺炎患者為研究對象，病例納入標準：①臨床癥狀符合 《中國急性胰腺炎診治指南(2013年版)》[4]中重癥急性胰腺炎診斷標準，并經胰腺B超、CT檢查及實驗室檢查指標確診；②急性生理與慢性健康(APACHE-II)評分不低于8分；③首次急性發作，且發病后24 h內就診；④患者及家屬知情同意。排除標準：①患有嚴重心、肝、腎功能障礙者；②合并膽源性胰腺炎、胰腺腫瘤等其它消化系統疾病或惡性腫瘤者；③合并創傷、燒傷等導致的非感染性炎性反應及細菌引起的全身炎癥性疾病；④近1個月服用過本研究藥物者；⑤精神性疾病、妊娠、哺乳期婦女。本研究經本院倫理委員會批準，118例患者隨機分成兩組，對照組59例，男31例，女28例，年齡28～65(51.4±6.3)歲，病程3～24(12.6±5.5)h，APACHEⅡ評分8.0～17.0(13.5±1.0)分；觀察組59例，男32例，女27例，年齡29～63(50.5±5.3)歲，病程3～20(12.4±4.6)h，APACHEⅡ評分8.0～17.0(14.0±1.2)分；兩組患者一般資料比較均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 所有患者入院后均給予常規基礎治療，主要包括胃腸道減壓、酸堿平衡及水電解質紊亂糾正、抗感染、營養支持、生命體征監護等；對照組在此基礎上靜脈持續泵入奧曲肽(國藥準字H20100100)0.3 mg+生理鹽水500 ml，12 h/次，2次/d；觀察組在對照組基礎上聯合使用加貝酯(國藥準字H20058489)0.3 g+5%葡萄糖液500 ml靜脈滴注，2次/d，第3天改為1次/d；兩組均連續治療1周后評價臨床療效。

3 觀察指標 ①臨床療效：觀察兩組患者治療前和治療1周后臨床癥狀改善情況，主要包括APACHEⅡ評分、腹腔內壓、腹痛緩解時間、排便恢復時間及ICU住院時間；并于治療第7天結束后評估臨床療效，顯效：腹痛、腹脹癥狀消失，胃腸功能恢復，血尿淀粉酶檢測值正常；有效：腹痛、腹脹癥狀明顯緩解，胃腸功能基本恢復正常，血尿淀粉酶明顯改善；無效：無以上改變甚至惡化[5]。②血清細胞因子檢測：分別于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血液5 ml，3000 r/min離心取血清，采用酶聯免疫法檢測血清樣品中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)，檢測試劑均購自美國R&D公司；采用免疫發光法檢測血清中降鈣素原(PCT)，檢測試劑購自南京建成生物功能研究所。③腸黏膜通透性評價：腸黏膜通透性采用血二胺氧化酶(DAO)及尿乳果糖/甘露醇(L/M)比值評價，采用酶學分光光度法檢測上述血清樣品中DAO水平；并按尿乳果糖和甘露醇檢測法[6]收集患者尿液，采用高效液相色譜法檢測尿中L/M比值。

結 果

1 兩組患者臨床癥狀改善情況及療效比較 觀察組患者治療后APACHEⅡ評分及腹內壓均低于對照組，且腹痛緩解時間、排便恢復時間及ICU住院時間較對照組明顯縮短(P<0.05)；治療后觀察組臨床總有效率為89.83%明顯高于對照組的66.10%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1、2。

表1兩組患者一般臨床指標比較

表2兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2 兩組患者血清細胞因子變化情況比較 兩組患者治療前血清TNF-α、IL-6、CRP、PCT水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者上述指標均顯著降低(P<0.05)，且治療后觀察組各指標水平均明顯低于同期對照組(P<0.05)，見表3。

3 兩組患者腸黏膜通透性變化比較 治療前兩組患者血DAO水平及尿L/M比值均無統計學差異(P>0.05)，治療后兩組患者上述指標均明顯降低(P<0.05)，且觀察組各指標降低幅度大于對照組(P<0.05)，見表4。

表3兩組患者治療前后血清細胞因子變化情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

表4兩組患者腸黏膜通透性指標變化比較

討 論

重癥急性胰腺炎為常見外科急腹癥，占胰腺炎的25%[7]。重癥急性胰腺炎病因復雜，一般由多種因素激活胰腺消化酶原而上調胰蛋白酶的分泌，同時引起磷脂酶A2、彈性蛋白酶等多種酶水平增高并進入血液循環，從而引起胰腺自身充血、出血、壞死和被消化；甚至可能導致大量液體涌入腹膜和胰腺后間隙，嚴重影響胰腺微循環和胰腺功能，出現多臟器功能衰竭[8]。目前研究認為，重癥急性胰腺炎在異常激活胰酶導致自身消化損傷的同時，刺激胰腺內炎癥細胞產生大量炎癥因子而引發“瀑布樣”反應，最終形成全身炎癥反應綜合征。因此，該病的臨床治療應注重抑制胰酶分泌和炎癥反應的控制。

奧曲肽為八肽環狀藥物，與天然內源性生長抑素作用類似，但作用更強且更持久，其半衰期為天然內源性生長抑素的30倍[9]。研究表明[10]，奧曲肽通過多途徑發揮藥效，其能抑制胰腺與胃腸道內分泌激素的過度釋放，減少腸道胰酶的分泌；同時還能有效抑制促甲狀腺激素、生長激素的異常分泌，以及抑制胰島素、胰高血糖素、胃酸的分泌，從而控制急性胰腺炎的病情。加貝酯為蛋白分解類和非肽類抑制劑，對淀粉酶和脂肪酶的活性具有較強的抑制作用；并有動物實驗證實[11]，加貝酯能明顯改善胰腺炎大鼠腸系膜微循環功能，從而減緩急性胰腺炎病情。本研究觀察組給予奧曲肽與加貝酯聯合治療，結果顯示，觀察組患者治療后APACHEⅡ評分及腹內壓均低于對照組，且腹痛緩解時間、排便恢復時間及ICU住院時間較對照組明顯縮短；治療后觀察組臨床總有效率為89.83%明顯高于對照組的66.10%；提示奧曲肽聯合加貝酯能有效改善重癥急性胰腺炎患者臨床癥狀，促進患者轉歸，獲得更佳的臨床療效。奧曲肽作用強且持久，一方面能通過抑制胃腸道內分泌素的分泌而減少胰酶的釋放，從而減輕胰液對胰腺的損傷和自身消化作用，以快速控制病情發展；另一方面，奧曲肽通過改善腸道微循環加強胃腸道蠕動，有利于胰管再通，從而使水腫消退，減輕腹痛和腹內壓，促進排便恢復，減輕胰腺出血和進行性壞死。而加貝酯能加強奧曲肽的以上藥理作用強度，共同促進重癥急性胰腺炎患者臨床癥狀的控制，從而提高療效。

研究發現[12]，急性胰腺炎的發病、進展與炎癥反應和免疫調節密切相關。TNF-α、IL-6、CRP、PCT等均為重要的炎癥因子，研究證實[13-14]，重癥急性胰腺炎患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平均異常增高，且與胰腺細胞損傷程度呈正相關，常被用于急性胰腺炎的病情診斷和預后判斷；而PCT較其它細胞因子對炎癥損傷的敏感性更高，炎癥出現初期可表現異常增高，并參與了其他因子的調控，對重癥急性胰腺炎的病情診斷具有較高的特異性和敏感性[15-16]。本研究中兩組患者治療前血清TNF-α、IL-6、CRP、PCT均呈較高水平且組間比較無統計學差異，各指標表達水平與文獻報道基本一致[17-18]。給予治療7 d后，兩組患者血清TNF-α、IL-6、CRP、PCT水平均顯著降低，且治療后觀察組各指標水平均明顯低于同期對照組，提示奧曲肽聯合加貝酯對重癥急性胰腺炎患者機體炎癥水平具有明顯的控制作用。有研究證實[19]，奧曲肽可通過刺激肝臟網狀內皮系統阻止膽汁流入胰腺，減少內毒素的釋放，從而減少膽道感染，進一步緩解機體炎癥反應。同時，范秀平等[20]發現，奧曲肽能直接抑制炎癥介質的合成與釋放，但具體作用機制仍有待進一步探討。而加貝酯能通過抑制各類蛋白酶的合成而減少胰腺病理性損傷，從而加強對炎癥反應的控制作用。另外，本研究發現，治療后兩組患者血DAO水平及尿L/M比值均明顯降低，且觀察組各指標降低幅度大于對照組。表明奧曲肽聯合加貝酯改善重癥急性胰腺炎患者腸黏膜通透性，促進腸黏膜屏障功能恢復。重癥急性胰腺炎早期腸黏膜萎縮，通透性增加，嚴重影響腸黏膜屏障完整性，導致腸道對腸源性細菌、內毒素抵抗能力下降，繼而引發急性應激反應，導致多器官衰竭。血DAO和尿L/M為公認的評價腸黏膜屏障功能的指標，兩者水平與腸黏膜屏障損傷程度呈正相關[21]。本研究觀察組DAO水平及尿L/M比值呈顯著降低，分析原因為奧曲肽、加貝酯聯合作用對胰蛋白酶的抑制作用，減少了胰酶對腸道黏膜屏障的損傷，同時兩者對炎癥反應的抑制作用在一定程度上促進了腸道黏膜屏障的恢復。

綜上所述，奧曲肽、加貝酯聯合治療重癥急性胰腺炎能明顯改善患者臨床癥狀，減輕炎癥反應，并能促進腸道黏膜屏障的修復，具有較高的臨床應用價值。