中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值動態(tài)變化對卵巢癌預(yù)后的預(yù)測價值

王 營，倪 虹

1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(錦州121000)；2.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院(天津300060)

上皮性卵巢癌是常見的惡性腫瘤之一，病死率居婦科腫瘤之首[1]。雖然手術(shù)輔以鉑類為主的聯(lián)合化療可使70%～80%的患者達(dá)到臨床緩解，但大多數(shù)患者最終會復(fù)發(fā)，預(yù)后較差[2]。因此，尋找影響卵巢癌的預(yù)后因素，加強(qiáng)對疾病的監(jiān)測，進(jìn)而改善患者預(yù)后是臨床亟待解決的難題。機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)的相對變化與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]，越來越多的研究表明術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)水平是卵巢癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌[4-6]等多種腫瘤的獨立預(yù)后指標(biāo)。然而目前關(guān)于NLR動態(tài)變化對卵巢癌患者預(yù)后影響的報道很少，本研究旨在探討手術(shù)治療前后NLR動態(tài)變化對卵巢癌患者預(yù)后的預(yù)測價值。

資料與方法

1 一般資料 回顧性分析2009-2011年在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院診斷并治療的原發(fā)性上皮性卵巢癌病例。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均接受卵巢癌分期手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)前未行輔助放化療，術(shù)后病理證實為上皮性卵巢癌；②術(shù)前及術(shù)后第1次化療前無影響血常規(guī)計數(shù)結(jié)果的異常情況及疾??；③術(shù)后所有患者均輔助紫杉醇+卡鉑/順鉑方案化療6～8周期；④隨訪資料完整。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，剔除早期失訪、未接受標(biāo)準(zhǔn)治療及非腫瘤原因死亡的患者，共107例上皮性卵巢癌患者納入本次研究。107例患者的中位年齡為48歲(28～75歲)，漿液性腺癌78例，黏液性腺癌15例，子宮內(nèi)膜樣癌9例，透明細(xì)胞癌5例。其中Ⅲ～Ⅳ期患者占73.8%，中低分化患者占87.9%。腹水量小于100 ml的患者127例，初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留病灶直徑≤1 cm 的患者89例。截止至2014年4月，共72例患者復(fù)發(fā)，其中鉑敏感者34例，鉑耐藥者38例。59例患者因疾病進(jìn)展而死亡，其他48例患者仍存活。

2 研究方法 所有患者術(shù)前及術(shù)后第1次化療前均進(jìn)行血常規(guī)檢查，收集患者的臨床病理參數(shù)，包括：年齡、FIGO分期、病理類型、組織分級、腹水量、血清CA125水平、術(shù)后殘留病灶大小、轉(zhuǎn)移狀態(tài)、術(shù)后復(fù)發(fā)時間等。根據(jù)ROC曲線，兼顧敏感性和特異性，取NLR=2.37作為評價的最佳分界點，將患者分為術(shù)前低NLR組(NLR≤2.37)和高NLR組(NLR>2.37)，并根據(jù)手術(shù)治療前后NLR變化情況，將患者分為NLR降低組及NLR升高組。比較術(shù)后NLR升高組及降低組之間的臨床病理資料差異，并分析兩組之間的總生存(Overall survival,OS)及無復(fù)發(fā)生存(Recurrence-free survival,RFS)時間。

3 隨 訪 所有患者通過門診或電話進(jìn)行隨訪，終點為死亡，截止日期為2014年4月。術(shù)后第1年患者每3個月隨訪1次，第2年起每半年1次，第5年以后每年1次。隨訪項目包括臨床表現(xiàn)、體格檢查、腫瘤標(biāo)記物(CA125及HE4)、超聲或CT等影像學(xué)檢查。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用ROC曲線確定NLR的臨界值。兩組間計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗或者Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank法。采用Cox風(fēng)險回歸模型進(jìn)行單因素和多因素預(yù)后分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 NLR動態(tài)變化與卵巢癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 術(shù)后NLR升高組及NLR降低組患者的臨床病理資料比較見表1。手術(shù)治療前后NLR動態(tài)變化與術(shù)后殘留病灶大小(P=0.009)、化療敏感性(P=0.027)及腫瘤復(fù)發(fā)狀態(tài)(P=0.043)明顯相關(guān)，說明NLR升高組的患者殘留病灶更大，并且腫瘤更容易復(fù)發(fā)。但兩組患者在年齡、FIGO分期、病理分級、CA125水平、腹水及轉(zhuǎn)移狀態(tài)方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1NLR降低組與NLR升高組臨床病理資料比較(例)

2 NLR動態(tài)變化對OS的影響 中位隨訪25(9～51)個月，本組107例卵巢癌患者中位OS為39.6個月，其中NLR升高組為30.3個月，NLR降低組為50.2個月，經(jīng)Log-rank檢驗，生存曲線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006)，見圖1。結(jié)合術(shù)前及術(shù)后外周血NLR水平，我們進(jìn)一步將患者分為四個亞組，即：①術(shù)前NLR≤2.37，術(shù)后NLR降低；②術(shù)前NLR>2.37，術(shù)后NLR降低；③術(shù)前NLR≤2.37，術(shù)后NLR升高；④術(shù)前NLR>2.37，術(shù)后NLR升高。四組患者的中位OS分別為63.1、45.8、37.1及19.9個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。

3 影響卵巢上皮癌患者OS的單因素及多因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期、病理分級、腹水量、血清CA125水平、殘留病灶大小及NLR動態(tài)變化是影響卵巢上皮患者OS的因素(P<0.05)。將單因素分析有預(yù)后意義的指標(biāo)引入Cox風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析，僅FIGO分期(HR:4.736，95% CI：1.529～14.667，P=0.007)及殘留病灶大小(HR2.176，95% CI：1.145～4.137，P=0.018)為OS的獨立影響因素。見表2。

表2影響卵巢上皮癌患者OS的單因素及多因素分析

因素 單因素分析HR (95% CI)P值 多因素分析HR (95% CI)P值年齡 1.260(0.709～2.239)0.431 ——FIGO分期 7.341(2.649～20.338)0.001 4.736(1.529～14.667)0.007病理分級 12.429(1.719～89.895)0.013 2.714(0.755～7.257)0.091CA125水平 3.464(1.380～8.694)0.008 1.407(0.529～3.745)0.494腹水 2.842(1.472～5.486)0.002 0.985(0.481～2.019)0.967殘留病灶大小 3.354(1.864～6.036)0.001 2.176(1.145～4.137)0.018NLR動態(tài)變化 2.052(1.221～3.450)0.007 1.502(0.848～2.659)0.163

4 NLR動態(tài)變化對RFS的影響 本組107例卵巢癌患者中位RFS為20.0個月，其中NLR升高組為11.3個月，NLR降低組為25.3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)，見圖3。同樣按上述標(biāo)準(zhǔn)將患者分為四組，不同亞組患者的中位RFS分別為56.9、35.8、18.1及9.5個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。

5 影響卵巢上皮癌患者RFS的單因素及多因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期、病理分級、腹水量、血清CA125水平、殘留病灶大小及NLR動態(tài)變化與卵巢上皮患者的RFS顯著相關(guān)(P<0.05)。Cox多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后NLR升高、FIGO分期及殘留病灶大小是影響卵巢癌患者RFS的獨立因素。見表3。

表3影響卵巢上皮癌患者RFS的單因素及多因素分析

討 論

卵巢癌起病隱匿，70%以上的患者就診時已處于晚期，5年生存率不到30%。影響卵巢癌預(yù)后的因素眾多，包括臨床分期、病理類型、組織分化程度、術(shù)后腫瘤殘留病灶大小等[7]。NLR即外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計數(shù)之比，已被證實與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)。Kusumanto等[8]還發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞是循環(huán)中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)的主要來源，而VEGF的過度表達(dá)是促進(jìn)腫瘤血管生成及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的必要條件之一。機(jī)體促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的炎性反應(yīng)和抗腫瘤免疫是相互關(guān)聯(lián)的動態(tài)過程，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要的免疫監(jiān)視功能，淋巴細(xì)胞作為腫瘤特異性免疫反應(yīng)的重要成分，能夠殺滅腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，其計數(shù)減少提示宿主免疫機(jī)制異常、抗腫瘤的免疫能力下降。因此，NLR可以作為反映促腫瘤炎性反應(yīng)與抗腫瘤免疫狀態(tài)之間平衡的指標(biāo)，中性粒細(xì)胞增多和淋巴細(xì)胞減少均提示腫瘤預(yù)后不良。由于NLR與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)，學(xué)者們開始嘗試從不同的角度來探討其臨床價值。大量研究結(jié)果表明，治療前NLR水平不但與多種腫瘤的復(fù)發(fā)及預(yù)后相關(guān)[4,6,9]，而且可以影響腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性[10-11]。此外，亦有研究證實術(shù)后NLR變化是預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的重要因素，動態(tài)監(jiān)測NLR變化具有更好的預(yù)測價值[12-14]。

Cho等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，與卵巢良性腫瘤患者及健康對照人群相比，卵巢癌患者的術(shù)前NLR水平明顯升高，NLR診斷卵巢癌的敏感性及特異性分別為66.1%及82.7%。此外，與CA125相比，NLR預(yù)測卵巢癌患者的OS及PFS的敏感性更高。Williams等[16]研究結(jié)果表明，術(shù)前NLR水平與影響卵巢癌患者預(yù)后的其他因素包括FIGO分期、病理分級和腹水等顯著相關(guān)，并且術(shù)前NLR水平是影響患者預(yù)后的獨立因素。雖然術(shù)前NLR水平已被證實參與卵巢癌的發(fā)生及發(fā)展，并且影響患者預(yù)后，但目前尚無研究探討手術(shù)治療前后NLR動態(tài)變化在上皮性卵巢癌中的預(yù)后價值。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后NLR動態(tài)變化與卵巢癌患者預(yù)后具有顯著相關(guān)性，術(shù)后NLR降低者的OS及PFS分別為50.2及25.5個月，明顯高于術(shù)后NLR升高者的30.3及11.3個月，提示術(shù)后NLR升高的患者預(yù)后差，與李堅等[17]學(xué)者的觀點一致。特別有意義的是，本研究發(fā)現(xiàn)不同亞組之間的預(yù)后具有統(tǒng)計學(xué)差異，術(shù)前NLR水平較高并且術(shù)后繼續(xù)升高者，更早發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)并且預(yù)后最差。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，NLR動態(tài)變化與術(shù)后殘留病灶大小、化療反應(yīng)性及復(fù)發(fā)狀態(tài)顯著相關(guān)，術(shù)后NLR升高者對化療敏感性降低并且容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此對術(shù)后NLR升高的患者應(yīng)給予高度注意，縮短隨訪間隔時間、爭取及早發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，同時采取更積極的治療，在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)劑及靶向治療藥物、給予鞏固治療等以提高臨床緩解率、延緩或減少復(fù)發(fā)。

綜上所述，NLR作為反映促腫瘤炎性反應(yīng)與抗腫瘤免疫狀態(tài)之間平衡的指標(biāo)，與上皮性卵巢癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。將手術(shù)治療前后NLR動態(tài)變化作為卵巢癌患者預(yù)后的一項監(jiān)測指標(biāo)，既能夠提高對預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性，又不增加患者的軀體痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得臨床推廣。