不同劑量枸椽酸咖啡因治療新生兒呼吸暫停療效分析＊

樊啟華，黃瑤，姜愛琴，徐軍，張文旻，陳智芳，賀書婷

（江西省鷹潭市人民醫院，鷹潭 335000）

新生兒呼吸暫停（AOP）是新生兒的常見危重癥之一，尤其多見于早產兒，缺氧超過1min可導致患兒腦缺氧損傷，對神經系統造成不可逆傷害，甚至發生猝死[1]。因此，及時、有效處理AOP對患兒預后具有重要意義。甲基黃嘌呤類藥物是目前臨床上治療AOP的首選藥物，能有效降低呼吸暫停的發生頻率[2]。枸椽酸咖啡因一種新型的甲基黃嘌呤類藥物，可降低AOP正壓通氣及氧療時間，其效果已經得到了臨床學者一致認可，但對其最適合劑量仍存在爭議[3]。本研究通過分析不同劑量枸櫞酸咖啡因治療AOP的療效和安全性，旨在確定其最佳劑量，為該療法的應用提供臨床依據?，F報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年12月我院收治的AOP患兒96例，隨機分為低劑量組、中劑量組、高劑量組，各32例。低劑量組中男18例、女 14 例，胎齡 26-34（31.27±4.53）周，出生體質量1200-2450 （1781.77±275.46）g； 中劑量組中男 17例、女 15 例，胎齡 27-34（32.19±4.07）周，出生體質量 1250-2400 （1837.51±296.37）g； 高劑量組中男16 例、女 16 例，胎齡 26-34（31.80±4.53）周，出生體質量 1300-2500（1808.23±263.61）g。3 組患兒均符合原發呼吸暫停的診斷，胎齡≤34周，出生體重≤2500g，出生后7d發病，患兒家屬自愿參加研究并簽署知情同意書；排除顱內出血、呼吸窘迫綜合征等疾病引發的繼發性呼吸暫停，根據臨床癥狀結合影像學檢查或實驗室檢查確診合并原發性肺部疾病、遺傳代謝性疾病及嚴重畸形如呼吸系統畸形、心血管畸形等。3組患兒一般情況比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表 1）。

表1 3組患兒一般情況比較（）

表1 3組患兒一般情況比較（）

組別 n 性別（男/女） 胎齡（周） 出生體質量（g）低劑量組中劑量組高劑量組32 32 32 18/14 17/15 16/16 31.27±4.53 32.19±4.07 31.80±4.53 1781.77±275.46 1837.51±296.37 1808.23±263.61

1.2 方法 3組患兒均置于暖箱，予心電監護、面罩供氧、抗感染及糾正水電解質紊亂等對癥支持治療。若發生呼吸暫停，即予足底彈射、拍背、睡水床等觸覺刺激。3組患兒均在上述治療的基礎上聯合應用枸櫞酸咖啡因注射液（商品名：倍優諾；批準文號：H20130109；生產廠家：意大利Alfa Wassermann SpA；規格：20mg/支）治療，負荷量為 20mg/kg 靜脈滴注，24h后低劑量組予維持量5mg/kg、中劑量組予維持量10mg/kg、高劑量組予維持量15mg/kg持續靜脈滴注，1次/d。3組患兒均持續用藥5d。

1.3 觀察指標 ⑴呼吸暫停相關指標：包括發作次數、發作持續時間、消失時間；⑵臨床療效：參照新生兒呼吸暫停療效標準進行評價[4]。用藥72h后呼吸暫停次數減少≥90%為治愈，用藥72h后呼吸暫停次數減少75%-89%為顯效，用藥72h后呼吸暫停次數減少50%-74%為有效，用藥72h后呼吸暫停次數＜50%或增加為無效。⑶不良反應發生情況：包括心動過速、喂養不耐受、血壓下降、高血糖。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件分析數據。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以均數±標準差（）表示。 P＜0.05 為差異有顯著性意義。

2 結果

2.1 3組患兒呼吸暫停相關指標比較 高劑量組發作次數、發作持續時間、癥狀消失時間均明顯低于中劑量組和低劑量組（P＜0.05），中劑量組上述指標均明顯低于低劑量組（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患兒呼吸暫停相關指標比較（）

表2 3組患兒呼吸暫停相關指標比較（）

組別 n 發作次數（次）發作持續時間（s）癥狀消失時間（h）低劑量組中劑量組高劑量組32 32 32 6.58±0.96 4.27±0.84 2.05±0.71 19.65±5.16 13.94±3.38 8.21±2.70 37.96±8.05 28.58±6.34 20.21±5.73

2.2 3組患兒臨床療效比較 高劑量組總有效率均明顯高于中劑量組和低劑量組（P＜0.05），中劑量組總有效率明顯高于低劑量組（P＜0.05）。見表3。

表3 3組患兒臨床療效比較[n（%）]

2.3 3組患兒不良反應發生情況比較 3組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3組患兒不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

AOP常見于胎齡小于34周、體質量小于1800g的早產兒，如不及時處理可能對患兒產生嚴重傷害，導致大腦和其他全身重要臟器缺氧壞死，甚至出現急性猝死的現象。合理、有效地治療AOP對提高患兒治愈率、改善遠期預后至關重要。

甲基黃嘌呤類藥物屬非選擇性腺苷受體拮抗劑，是目前臨床上治療AOP的主要藥物。枸櫞酸咖啡因為甲基黃嘌呤中的一種，國際上推薦其為治療AOP的首選藥物[5]。它是中樞神經系統興奮劑，與茶堿類作用機制相似，但咖啡因給藥后能更快速進入腦部、半衰期長、安全劑量范圍廣，因此能更為有效刺激和興奮呼吸中樞乃至大腦皮層，且不良反應少、安全范圍大[6]。

我國2013年引進枸櫞酸咖啡因，由于治療開展時間尚短，研究資料較少，臨床學者對枸櫞酸咖啡因治療AOP的最佳劑量仍存在爭議。美國FDA推薦治療AOP的枸櫞酸咖啡因維持量為5mg/kg[7]，但另有研究發現大劑量比小劑量用藥可更為有效地緩解AOP患兒呼吸暫停、心動過緩等，且不增加不良反應的發生率[8]。近年來臨床試驗證實，枸椽酸咖啡因屬于甲基黃嘌呤類藥，大劑量應用更有利于發揮其生物學作用，一方面可更有效地刺激AOP患兒呼吸中樞的興奮度，降低體內CO2及H2濃度，改善中樞系統吸氣及通氣量，起到緩解呼吸抑制作用；另一方面還能更好的通過血腦屏障，顯著降低β-內啡肽的濃度，從而降低其活性，改善中樞系統吸氣及通氣量，減輕呼吸抑制[9]。本研究將AOP患兒根據其維持量的不同分為低劑量組（5mg/kg）、中劑量組 （10mg/kg）、高劑量組 （15mg/kg），結果顯示高劑量組發作次數、發作持續時間、癥狀消失時間均明顯低于中劑量組和低劑量組（P＜0.05），中劑量組上述指標均明顯低于低劑量組（P＜0.05），提示相較于低劑量和中劑量，高劑量枸櫞酸咖啡因能更為顯著地減少呼吸暫停發作次數及持續時間，改善臨床癥狀；高劑量組總有效率均明顯高于中劑量組和低劑量組（P＜0.05），中劑量組總有效率明顯高于低劑量組（P＜0.05），進一步表明高劑量用藥能提高臨床療效，有利于患兒的早期康復。此外，3組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），說明高劑量用藥并會不增加不良反應的發生，具備一定的安全性。

綜上所述，相較于低劑量和中劑量，高劑量枸椽酸咖啡因治療AOP療效更為顯著，能有效改善呼吸暫停癥狀，且不增加不良反應的發生，安全性高，值得臨床推廣應用。