口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌對(duì)2型糖尿病患者血糖控制的影響＊

谷麗娟，王幼萍，張建民

（江西省豐城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，豐城 331100）

2型糖尿病是一組與遺傳及環(huán)境相關(guān)的以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，患病率逐年上升，2013年我國(guó)成年人糖尿病患病率高達(dá)10.4%，而血糖控制率不足一半[1]。研究顯示,腸道菌群能影響機(jī)體能量平衡及代謝,與肥胖、2型糖尿病等代謝疾病密切相關(guān)[2]。2型糖尿病患者腸道內(nèi)環(huán)境改變，益生菌減少，腐敗菌增加。雙歧桿菌是臨床上常用益生菌，有研究顯示,與健康人群相比,2型糖尿病患者腸道雙歧桿菌屬減少[3]。對(duì)于直接口服雙歧桿菌制劑以增加腸道雙歧桿菌數(shù)量，對(duì)改善2型糖尿病患者的血糖控制及胰島素抵抗的影響的研究目前國(guó)內(nèi)少有報(bào)道。本研究旨在明確通過(guò)口服雙歧桿菌增加腸內(nèi)雙岐桿菌數(shù)量是否能使2型糖尿病患者血糖得到更好控制及能否改善胰島功能和胰島素抵抗因素，尋找有效的降糖輔助治療方案，探索更好的血糖控制方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2016年6月-2018年12月在江西省豐城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的初診2型糖尿病患者136例，其中男75例，女61例，平均年齡（59.10±11.54）歲，均符合 1999年 WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確，且初診時(shí)空腹血糖＞13.0 mmol/L。入選對(duì)象依從性良好，均簽署知情同書(shū)，且均排除了以下幾個(gè)方面：⑴合并嚴(yán)重心腦血管疾病患者。⑵排除其他影響糖代謝的疾病如：嗜鉻細(xì)胞瘤、肢端肥大癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥及感染、應(yīng)激等因素，⑶合并胃腸道器質(zhì)性或功能性疾病及消化道腫瘤患者。⑷1個(gè)月內(nèi)使用抗生素和微生態(tài)制劑。⑸治療中斷或未按時(shí)復(fù)診。

1.2 研究方法 將136例受試者隨機(jī)平均分為雙歧桿菌組和非雙歧桿菌組。在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，雙歧桿菌組給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服(商品名：培菲康，上海信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032,每次2粒，Bid）；聯(lián)合胰島素強(qiáng)化降糖（人胰島素（諾和靈R）聯(lián)合甘精胰島素（長(zhǎng)秀霖））治療,非雙歧桿菌組僅給予胰島素強(qiáng)化降糖治療,兩組胰島素治療方案相同,共治療12周。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 測(cè)量所有試驗(yàn)對(duì)象的身高、體重、腰圍、臀圍及血壓，并且定量測(cè)定其治療前及治療后12周空腹及餐后2h血糖、血脂、血胰島素、糖化血紅蛋白,計(jì)算BMI。所有受試者空腹10h后于肘靜脈采血，采用全自動(dòng)生化分析儀 （德國(guó)西門子ADVIA Centaur XP全自動(dòng)生化分析儀）定量測(cè)定空腹血糖(FBG)、服糖2h后血糖（2hBG)及血脂；采用高壓液相色譜法 （德國(guó)西門子Dimension RL Max特種蛋白分析儀）測(cè)定糖化血紅蛋白（HbAlc)。采用直接化學(xué)發(fā)光法（德國(guó)西門子ADVIA Centaur免疫分析儀）定量測(cè)定胰島素，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β），HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以（）表示，均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線水平比較 在基線水平，兩組年齡、性別比、糖化血紅蛋白、空腹、早餐后2h血糖及甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

2.2 兩組治療后比較 治療12周后，雙歧桿菌組和非雙歧桿菌組的糖化血紅蛋白、空腹及早餐后2h血糖水平均有所下降，血脂各組水平無(wú)明顯改變。治療后雙歧桿菌組糖化血紅蛋白及空腹血糖水平明顯低于非雙歧桿菌組（P<0.05）；而餐后2h血糖水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療期間2組低血糖的發(fā)生率分別為20.59%（14/68）和23.53%（16/68）（χ2=42.27， P>0.05）。

3 討論

研究表明，腸道菌群作為環(huán)境因素，通過(guò)調(diào)節(jié)宿主能量代謝、腸源性激素的分泌、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)等機(jī)制，參與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程[7,8]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)新診斷的血糖水平高的2型糖尿病患者，在常規(guī)給予胰島素強(qiáng)化治療基礎(chǔ)上給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌口服，可獲得更好的血糖控制，且不增加低血糖發(fā)生。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是由雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌與生長(zhǎng)促進(jìn)因子經(jīng)適當(dāng)配合而成的活菌制劑，可補(bǔ)充腸道雙岐桿菌豐度，調(diào)節(jié)腸道菌群。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究均發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者腸道菌群與健康人比較發(fā)生了改變。Qin等[9]利用宏基因組測(cè)序技術(shù)對(duì)中國(guó)2型糖尿病糖尿病患者腸道菌群進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的腸道菌群產(chǎn)丁酸的細(xì)菌豐度降低,處于中等失調(diào)的程度。雙歧桿菌可產(chǎn)生丁酸鹽，改善腸道通透性和內(nèi)毒素血癥，提高機(jī)體葡萄糖耐受量，進(jìn)而改善胰島素抵抗和血糖水平[10]。我國(guó)葉小愛(ài)等[11]也研究發(fā)現(xiàn)，給使用預(yù)混人胰島素治療的糖尿病患者口服雙歧桿菌制劑，可改善患者胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌功能。目前常用的治療2型糖尿病的口服降糖藥物如二甲雙胍、阿卡波糖，其降糖作用也與改變患者腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)[12-14]。而通過(guò)糞菌移植，可增加宿主腸道產(chǎn)丁酸菌多樣性，提高胰島素敏感性，從而改善胰島素抵抗[15,16]，但由于制備方法復(fù)雜及倫理學(xué)原因，目前無(wú)法常規(guī)開(kāi)展糞菌移植治療糖尿病。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)給使用胰島素強(qiáng)化降糖治療的新診斷2型糖尿病患者口服補(bǔ)充雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊，獲得了更好的血糖控制，并且藥物價(jià)格低廉，方案簡(jiǎn)單易行，患者依從性好。遺憾的是因技術(shù)條件限制，未對(duì)治療組治療前后的腸道菌群分布特征進(jìn)行分析，以獲得更直接的臨床證據(jù)，亟待大樣本、多中心的研究進(jìn)一步證實(shí)當(dāng)前結(jié)論。

表1 兩組患者基線情況比較（）

HDL-C(mmol/L)雙歧桿菌組非雙歧桿菌組性別(男/女）年齡（歲）BMI（kg/m2）FBG(mmol/L)2hBG(mmol/L)HbA1C（%）TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)37/31 38/30 t P 56.43±11.56 55.50±11.85 0.462 0.645 23.59±2.67 23.26±3.47-1.258 0.211 16.00±1.84 16.54±2.13-1.567 0.120 21.44±3.02 20.73±2.82 1.429 0.155 12.86±2.26 12.85±1.83 0.025 0.980 4.84±1.19 4.88±1.11-0.161 0.872 1.78±0.97 2.12±1.92-1.299 0.196 2.89±0.90 2.75±0.84 0.924 0.357 4.37±2.74 1.32±0.41-0.011 0.991

表2 兩組患者治療后糖脂代謝指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者治療后糖脂代謝指標(biāo)比較（）

▲P<0.05

FBG(mmol/L)2hBG(mmol/L)HbA1C（%）TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L) HOMA-IR HOMA-β雙歧桿菌組非雙歧桿菌組t P 6.88±1.38 7.39±1.30-2.238 0.027▲10.22±1.41 10.83±2.55-1.734 0.085 6.21±1.31 6.86±1.33-2.187 0.029▲4.55±0.93 4.76±1.00-1.271 0.206 1.69±0.93 1.81±0.96-0.921 0.359 2.38±0.73 2.41±0.67-0.082 0.935 1.36±0.37 1.33±0.34 0.544 0.587 4.45±2.55 3.59±2.74 1.908 0.059 52.55±46.39 56.910±44.02-0.075 0.482

綜上所述，腸道菌群失衡在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中起著不可忽視的作用已是不爭(zhēng)的事實(shí)，調(diào)節(jié)腸道菌群組分及結(jié)構(gòu)可能是2型糖尿病防治的新靶點(diǎn)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)及制藥技術(shù)的不斷提高發(fā)展，精確掌握2型糖尿病患者的腸道菌群變化，尋找合適的益生菌及制劑方式，簡(jiǎn)便有效的合理干預(yù)患者腸道菌群結(jié)構(gòu)，可在現(xiàn)有降糖方案基礎(chǔ)上達(dá)到更好的血糖控制，最終達(dá)到防治糖尿病及其并發(fā)癥目的。