廣譜靶向抗癌新藥(entrectinib)
——恩曲替尼

陳本川

(湖北麗益醫藥科技有限公司，武漢 430205)

廣譜靶向抗癌新藥entrectinib，暫譯名為恩曲替尼，亦譯為恩替替尼，代號NMS-E628及RXDX-101。英文化學名為N-[5-(3，5-difluorobenzyl)-1H-indazol-3-yl]-4-(4methylpiperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-amino)benzamide，中文化學名為N-[5-(3，5-二氟芐基)-1H-吲唑-3-基]- 4(4-甲基哌嗪-1-基)- 2 -(四氫吡喃-4-氨基)-苯甲酰胺。恩曲替尼是一種新型的、口服有效的、具有中樞神經系統(CNS)活性的酪氨酸受體激酶抑制藥(tyrosine receptor kinases，TRK I)，靶向治療攜帶原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase，NTRK)編碼融合蛋白(TRKA、TRKB、TRKC)或原癌基因酪氨酸蛋白激酶1(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase 1， ROS1)基因編碼融合蛋白和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)編碼蛋白基因重排的實體瘤患者。恩曲替尼由意大利Nerviano制藥研發公司首先研制。2013年10月與美國Ignyta制藥公司簽署協議，授權該公司獨家經營權，進行產品開發及商業化。2017年10月22日，歐洲藥品管理局(AME)憑借Ignyta制藥公司所進行的3項Ⅰ期臨床及一項Ⅱ期臨床試驗結果，對于既往曾接受過治療，但病情進展或不能接受標準療法的攜帶NTRK基因家族成員或原癌ROS1融合蛋白基因陽性、局部晚期或轉移性實體瘤的兒科患者和成人患者服恩曲替尼膠囊所獲得優異療效，授予該產品優先級藥物資格(Priority Medicine，PRIME)，這是EMA在2016年3月推出的一個快速審評項目，旨在加速醫藥短缺領域重點藥品的審評進程。入圍PRIME的實驗性藥物，將在臨床試驗及藥品開發方面獲得EMA的大力支持，以加速真正創新藥物的開發及審批。2018年2月，美國Ignyta制藥公司被瑞士羅氏(Roche)制藥公司收購，成為其全資控股的子公司。2018年7月15日，羅氏公司與在日本控股的中外制藥株式會社(Chugai)簽訂許可協議，授權中外制藥在日本全權進行產品開發和上市申請。2019年3月15日中外制藥向日本醫藥品醫療器械綜合機構(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)遞交恩曲替尼膠囊上市申請，2019年6月18日恩曲替尼膠囊首次在日本獲準上市，商品名為ロズリートレクカプ?。2019年5月，羅氏公司在美國的子公司基因泰克(Genentech)生物制藥公司向美國食品藥品管理局(FDA)提交恩曲替尼膠囊新藥上市申請(new drug application，NDA)，受理后授予恩曲替尼治療上述固體腫瘤患者突破性藥物資格(breakthrough drug，BTD)。羅氏公司在美國的子公司Genentech公司于2019年8月15日獲得美國FDA加速審批恩曲替尼膠囊上市，商品名為Rozlytrek?。恩曲替尼可通過血腦屏障，臨床試驗證實針對原發性和轉移性中樞神經系統(CNS)疾病具有療效的TRK抑制劑藥。也是美國FDA繼2014年9月4日批準英國默沙東(Merck Sharp Dohme，MSD)制藥公司的帕博利珠單抗(pembrolizumab)注射液及2018年11月2日批準美國Array BioPharma和Loxo Oncology公司聯合研制的拉洛替尼(lorlatinib)薄膜包衣片上市之后，批準的第三種廣譜抗腫瘤藥，恩曲替尼可通過血腦屏障，針對腫瘤驅動基因，不論原發部位。適用于治療中樞神經系統腫瘤、神經內分泌腫瘤、唾液腺腫瘤、胰腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、肉瘤、結腸直腸癌、唾液腺腫瘤、膽管癌、腦腫瘤、導管腫瘤、乳腺樣分泌腫瘤、乳腺癌、乳腺惡性黑色素瘤及其他婦科腫瘤等近20多種腫瘤。在STARTRK-2的Ⅱ期臨床試驗和STARTRK-1的Ib 期研究及ALKA-372-001的I期研究中，恩曲替尼對NTRK基因融合蛋白陽性、局部進展或轉移性實體瘤患者，顯示使腫瘤縮小的客觀緩解率(ORR)為57.4%，其中，腦轉移的患者，顱內的ORR為54.5%，25%患者達到病灶全部消失的完全緩解率(CR)。對局部晚期或轉移性ROS1陽性非小細胞肺癌NSCLC患者，37.7%患者的ORR高達77.4%，緩解持續時間為24.6個月[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 尚未對恩曲替尼進行致癌性研究。恩曲替尼無誘變毒性。體外細菌反向突變Ames試驗為陰性，體外人外周血淋巴細胞試驗顯示出異常染色體分離(非整倍體)的可能性。大鼠體內微核試驗無致裂變或細胞分裂作用，Comet試驗不引起DNA損傷[1-2，4]。

1.2對生殖能力的影響 尚未專門針對恩曲替尼進行影響生殖能力的研究。除雄犬呈劑量正相關性使前列腺體質量下降外，在一般毒性實驗中，大鼠和犬的接觸劑量為恩曲替尼600 mg，按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，約為人體藥物接觸量的3.2倍，不影響雄、雌動物的生殖能力[1-2，4]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 恩曲替尼神經營養性酪氨酸受體激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK)基因族(NTRK1，NTRK2，NTRK3)編碼的原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)族(TRKA、TRKB、TRKC)和原癌基因酪氨酸蛋白激酶(proto-oncogene tyrosine-protein kinase，ROS1)及間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)潛在的，選擇性的抑制藥。抑制上述3種激酶50%有效濃度(IC50)均在納克分子濃度范圍內。對抑制酪氨酸激酶(Janus kinase，JAK)2和非受體酪氨酸激酶2(non receptor tyrosine kinase，TNK)2也有很強的抑制作用。恩曲替尼主要的代謝物M5，在體外對TRK，ROS1和ALK的融合蛋白，包括TRK，ROS1或ALK激酶的結構域有類似的活性。這些激酶的結構域通過下游信號通路的過度激活，驅動致瘤潛能，使癌細胞無限制增殖。恩替替尼在體內外試驗，對多種含NTRK、ROS1和ALK融合基因的腫瘤癌細胞株均有抑制作用；在小鼠、大鼠和犬等多種動物中，穩態的腦與血漿濃度比為0.4～2.2，對小鼠體內顱內植入TRKA和ALK驅動的腫瘤細胞系也具有抗腫瘤活性[1-2，4]。

2.2藥效學

2.2.1體內外抗腫瘤的活性 尚不清楚在體內外試驗中，恩曲替尼用藥后，其接觸量對腫瘤細胞的應答關系及藥效學應答的時間進程。在攜帶NTRK基因編碼蛋白受體激酶TRK和 ROS1的非小細胞肺癌細胞系中，恩曲替尼IC50分別為≤1.7 nmol·L-1和0.2 nmol·L-1，達到抑制下游通道TRK的磷酸化，促使細胞周期停滯和凋亡，抑制腫瘤細胞增殖和生長。在攜帶TPM3-NTRK1的結腸直腸癌細胞系中，恩曲替尼有效顯示抗腫瘤細胞增殖，使下游基因失活，促使細胞周期停滯和凋亡。此外，恩曲替尼選擇性抑制依賴于ALK信號傳導的結腸直腸癌、肺癌、間變性大細胞淋巴瘤和神經母細胞瘤細胞系的腫瘤細胞增殖，對體內和(或)體外某些融合蛋白驅使的實體腫瘤和TRKb表達的神經母細胞瘤模型有抑制作用，增強神經母細胞瘤的體內模型化療的療效。恩曲替尼對小鼠顱內注射非小細胞肺癌(NSCLC)細胞系動物模型能抑制腫瘤增長，小鼠的存活率與給藥劑量呈正相關。恩曲替尼能通過血腦屏障，滲透進入中樞神經系統(CNS)，維持在CNS的藥物濃度，使之靶向CNS轉移瘤和抑制原發病灶的腦部腫瘤。臨床前研究表明，恩曲替尼能有效地靶向抑制激酶活性，包括對其他TRK抑制藥耐藥的突變腫瘤(如F589)及癌細胞的增殖，并跨越腫瘤基因融合伙伴(fusion partners)和類型，抑制腫瘤增長；TRKA的F589腫瘤突變體是與ALK和ROS1 L1196和L2026位的腫瘤等效。在急性骨髓白血病異種移植模型中，恩曲替尼的臨床相關劑量與骨髓腫瘤消退及殘留癌細胞消除呈正相關，組織學上已證實，臨床試驗能抑制多種腫瘤基因融合伙伴。犬、大鼠和小鼠模型試驗表明，恩曲替尼通過血腦屏障進入CNS，這3種動物在每天重復喂飼后，恩曲替尼的腦與血漿濃度比分別為1.4～2.2、0.6～1.0 和0.4。小鼠顱內ALK基因融合驅動的肺癌模型，經喂飼恩曲替尼10 d，存活期為57 d，而對照組為34 d，差異有統計學意義(P<0.01)[1]。

2.2.2心臟電生理學 一項臨床試驗，納入患者355例，11例(3.1%)每天在空腹或進食時，服恩曲替尼膠囊100～2600 mg，其中，8例(72.7%)口服恩曲替尼膠囊600 mg，每日一次，進行至少一次基線后心電圖評估。服藥后，QTcF間隔延長> 60 ms。有1例(0.9%)QTcF間隔> 500 ms[1-2，4]。

2.3藥動學 成人ROS1陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者、NTRK基因陽性實體腫瘤患者和健康受試者每日一次，口服恩曲替尼膠囊600 mg或連續服藥7～14 d，1周內恩曲替尼達到穩態，2周內活性代謝物達到穩態。恩曲替尼及其代謝物M5藥動學參數呈線性關系，與劑量和時間無關。腫瘤患者及健康受試者，單次口服恩曲替尼膠囊600 mg或連續服藥7～14 d，血漿藥動學參數如下：服藥的第1天(n=18)，恩曲替尼達到血漿濃度峰值(Cmax)時間(tmax)的幾何均值及變異系數(coefficient of variation，CV)為4.00(2.00～8.00)h，代謝物M5與CV為4.00(2.00～24.0)h；恩曲替尼Cmax幾何均值與CV為2 250(57.5)nmol·L-1，代謝物為622(79.2)nmol·L-1；恩曲替尼AUC0-24幾何均值與CV為3 180(47.7)nmol·L-1·h，代謝物為10 200(81.5)nmol·L-1·h；恩曲替尼蓄積量AUC0-24幾何均值與CV為1.35(47.0)%，代謝物為2.08(81.7)%。服藥7～14 d，達到穩態，恩曲替尼tmax幾何均值與CV為4.00(2.00～6.00)h，代謝物為4.00(0.58～24.0)h；恩曲替尼的Cmax幾何均值與CV為3130(80.3)nmol·L-1，代謝物為1 250(89.6)nmol·L-1；恩曲替尼穩態AUC ss幾何均值與CV為48 000(76.5)nmol·L-1·h，代謝物為24 000(97.4)nmol·L-1·h。恩曲替尼穩態蓄積量AUC ss幾何均值與CV為1.55(49.1)%，代謝物為2.84(93.1)%[1-2]。

2.3.1吸收 口服恩曲替尼膠囊600 mg，4～6 h后達到血漿藥物Cmax。進食高脂(約含總熱量的50%)、高熱餐含3 344～4 180 J，1 J=0.24 cal 時服藥，不影響恩曲替尼的接觸量[1-2]。

2.3.2分布 在體內，恩曲替尼及其活性代謝物M5與人血漿蛋白結合率>99%，表觀分布容積(V/F)分別約為551 L和 81.1 L[1-2]。

2.3.3消除 恩曲替尼及其活性代謝物M5表觀清除率(CL/F)分別約為19.6 L·h-1和 52.4 L·h-1，消除半衰期(t1/2)約為20 h和40 h[1-2]。

2.3.4代謝 恩曲替尼76%被CYP3A4代謝，循環中CYP3A4代謝產物主要是活性代謝物M5。在體外，M5的藥理作用類似于恩曲替尼，患者在穩態時，循環中M5的接觸量相當于40%的恩曲替尼[1-2]。

2.3.5排泄 單次口服帶放射性標記14C-恩曲替尼，從糞便排泄83%的放射性劑量，其中，36%為原形藥，22%為M5，經尿排泄僅3%[1-2]。

2.3.6特殊人群的藥動學 年齡(12～86歲)、性別、體質量(32～130 kg)，輕至中度腎損傷(CLcr=30～<90 mL·min-1)和輕度肝損傷[總膽紅素≤1.5倍正常值上限(upper limits of normal，ULN)]，對恩曲替尼藥動學參數無臨床意義的影響。尚不清楚中度至嚴重肝損傷患者或嚴重腎損傷患者服恩曲替尼膠囊的藥動學參數。兒科患者按體表面積(body surface area，BSA)預測全身恩曲替尼的接觸量，≥12歲兒童患者，BSA>1.50 m2，口服恩曲替尼膠囊600 mg、BSA=1.11～1.50 m2，服膠囊500 mg、BSA=0.91～1.10 m2，服膠囊400 mg，其全身藥物的接觸量與成人患者口服膠囊600 mg相當[1-2]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發公司計劃在日本和美國共同開展11項臨床試驗，其中，撤銷1項。累計納入1268例受試者；包括Ⅰ期臨床6項，237例；Ⅱ期臨床3項，451例；Ⅱ/Ⅲ期臨床1項，580例。在日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)和美國FDA批準上市之際，已有9項臨床試驗基本完成，個別臨床試驗尚在數據處理中，尚有一項Ⅱ/Ⅲ期臨床納入580例受試者，正在進行中，預計2020年9月18日完成。日本PMDA和美國FDA根據一項代號為STARTRK-1的Ⅰ期臨床和一項代號為 STARTRK-2的Ⅱ期臨床試驗結果，加速批準恩曲替尼膠囊上市[1-2，4-7]。

3.1.1臨床實驗入選標準 ①經組織學或細胞學確診為局部晚期或轉移性實體瘤，核酸類診斷檢測，該腫瘤攜帶一種分別轉化成具有功能性TRKA/B/C、ROS1或ALK激酶結構域融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1基因或ALK基因重排，但不同時存在第二種致癌基因(如EGFR、KRAS)。②當地實驗室分子檢測入組患者，要求提交存檔或新鮮的腫瘤組織樣品(除非存在醫學禁忌)或在該地區其他認可的中心實驗室進行分子檢測。③根據 “實體瘤的療效評價標準”第1.1版(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST，v1.1)進行評估，確認有可測量病灶。④無癥狀或既往接受過治療并得到控制的累及CNS(包括軟腦膜癌病)患者允許入組。⑤允許既往對于腫瘤攜帶相應基因突變患者進行抗癌治療，不包括已批準或在研試驗用TRK、ROS1或ALK抑制藥(后者僅限攜帶ALK基因重排的NSCLC患者)。⑥開始恩曲替尼膠囊治療時，既往的化療或小分子靶向治療用藥時間必須至少停藥2周或5個半衰期。⑦開始恩曲替尼膠囊治療時，單克隆抗體靶向治療用藥時間至少停藥4周。⑧允許既往給予化療，前提是化療結束至少14 d。患者接受腦部照射必須在開始治療前至少14 d完成全腦放療和(或)在開始治療前至少7 d完成立體定位放射外科手術。⑨患者年齡≥18歲。⑩東部腫瘤協作組織(ECOG)體能狀態≤2，預期壽命至少為4周。有足夠的肝功能：血清天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≤ 3.0倍ULN；有肝臟轉移者，允許≤5.0倍ULN；血清總膽紅素≤ 2.0倍ULN；有吉爾伯特綜合征(Gilbert syndrome)病史或間接膽紅素偶爾升高患者符合入選資格。育齡女性在篩選或隨訪時妊娠試驗為陰性，不得在研究期間哺乳或計劃懷孕。除非采取永久性避孕措施或處于絕經后，所有女性患者都視為有生育能力。絕經后是指在無其他醫學原因，如抗癌治療導致化學停經≥12個月。能完整吞服恩曲替尼膠囊。愿遵守既定的隨訪、治療計劃、實驗室檢查和其他研究程序。愿在知情同意文件上簽字，開始恩曲替尼膠囊治療治療前已知曉本試驗所有相關內容[2，4-7]。

3.1.2臨床實驗排除標準 ①正在參與另一項治療性藥物的臨床試驗。②攜帶TRK、ROS1或ALK基因重排的腫瘤患者，既往接受過已批準或在研的試驗用的TRK、ROS1或ALK抑制藥治療(ALK抑制藥僅限于NSCLC患者)。③既往有其他癌癥病史，可能干擾試驗的安全性或有效性評價。④開始治療前，既往的任何手術尚未完全痊愈，可能對試驗的安全性或有效性測定產生干擾。⑤篩查前3個月內，有心肌梗死、不穩定心絞痛、冠狀動脈或外周動脈旁路移植術、腦血管意外、短暫性腦缺血發作、卒中、癥狀性心動過緩或需要藥物治療。有尚未控制的心律失常，癥狀性充血性心衰病史或射血分數≤50%，可能影響試驗的安全性或有效性評估。⑥有非藥物誘導的QTc間期延長病史，間隔≥24 h心電圖(ECG)檢查，重復出現QTc間期>450 ms。⑦有尖端扭轉型室性心動過速風險因素的病史(如，QT間期延長綜合征家族病史)。⑧外周感覺神經病變≥2級。⑨有活動性感染，如：細菌、真菌或病毒感染，包括人免疫缺陷病毒陽性等，可能影響試驗安全性或有效性的評估。⑩有影響藥物吸收的活動性胃腸病史，如Crohn病、潰瘍性結腸炎、短腸綜合征或其他吸收不良綜合征等。有間質性肺病、間質性纖維化或服用酪氨酸激酶抑制藥誘發的肺炎病史。有重度急性或慢性其他內科疾病或精神病病史，實驗室檢測異常，可能導致研究用藥相關風險的增加或干擾研究結果的解讀，使研究者認為患者不適合入選或影響研究結果的評估[2，4-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 客觀緩解率(objective response rate，ORR)，時限為約24個月，由盲法獨立中央評價組(blinded independent central review，BICR)評估，根據(RECIST)v1.1.版，經影像掃描后，確定攜帶NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排各類實體瘤患者人群接受恩曲替尼膠囊治療后，評估從基線至疾病發展或任何原因死亡的病例總數。客觀緩解率(ORR)，包括完全緩解率(complete response rate，CRR)、部分緩解率(partial response rate，PRR)和臨床受益率(clinical benefit rate，CBR)的病例總數。研究者可酌情在研究方案規定的時間點進行ORR評估[2，4-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①緩解持續時間(duration of response，DOR)，時限為約24個月，由BICR評估，根據RECIST v1.1.版，確定每類實體瘤患者人群接受恩曲替尼膠囊治療后，經影像掃描后，評估DOR，其定義為從基線至所有患者疾病發展或任何原因死亡的時間均值。②緩解時間(time to response，TOR)，時限為約24個月，由BICR評估，根據RECIST v1.1.版，確定每類實體瘤患者接受恩曲替尼膠囊治療后，經影像掃描后，首例患者出現疾病發展或任何原因死亡的時間。③臨床受益率(clinical benefit rate，CBR)，時限為約24個月，由BICR評估，根據RECISTv1.1.版，確定每類實體瘤患者人群接受恩曲替即尼膠囊治療后，經影像掃描后，無疾病發展或任何原因死亡的患者數。④顱內腫瘤應答率(intracranial tumor response，ITR)，時限為約24個月，由BICR評估，根據RECISTv1.1.版，確定每類實體瘤患者人群接受恩曲替尼膠囊治療后，經影像掃描后，顱內腫瘤緩解的病例數。⑤中樞神經系統無疾病進展生存期(CNS Progression-free Survival，CNS-PFS)，時限為約24個月，由BICR評估，根據RECIST v1.1.版，確定每類實體瘤患者人群接受恩曲替尼膠囊治療后，經影像掃描后，CNS無疾病發展或任何原因死亡的患者數。⑥無疾病進展生存期(progression-free survival，PFS)，時限為約24個月，由BICR評估，根據RECIST v1.1.版，確定每類實體瘤患者人群接受恩曲替尼膠囊治療后，經影像掃描后，無疾病發展或任何原因死亡的患者數。⑦整體生存期(overall survival，OS)，時限為約30個月，用Kaplan-Meier公式計算實體瘤患者人群接受恩曲替尼膠囊治療后，經影像掃描后，從基線至試驗截止日期，無疾病發展或任何原因死亡的生存期均值[2，4-7]。

3.2臨床試驗一 ROS1-陽性非小細胞肺癌，此項臨床試驗涵括3項多中心、單組、開標臨床試驗。即臨床代號ALKA、臨床代號STARTRK-1，試驗編號NCT02097810及臨床代號STARTRK-2，試驗編號NCT02568267等亞組的病例(n=51)，均為攜帶ROS1陽性-基因編碼融合蛋白突變，轉移性NSCLC患者。所有病例組織學確診為復發性或轉移性NSCLC患者，首次治療后隨訪≥ 12個月，進行腫瘤評估，既往未經ROS1抑制藥治療，在當地實驗室使用熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization，FISH)或下一代測序(next-generation sequencing，NGS)進行測試，確證腫瘤標本中ROS1基因融合蛋白。臨床試驗評價其接受恩曲替尼膠囊不同劑量的有效性[2，4-7]。

3.2.1患者疾病基線特征 ①中位年齡53歲，范圍(27～72)歲；②女性34例(66.7%)；③吸煙史22例(43.1%)；④ECOG體能狀態評分為0或1，45例(88.2%)；⑤轉移性病變48例(94.1%)，包括CNS轉移22例(43.1%)；⑥腺癌48例(94.1%)；⑦既往因轉移性病變或復發，經輔助或新輔助治療后6個月內惡化接受鉑類抗癌化療藥35例(68.6%)；⑧NGS檢測ROS1陽性36例(70.6%)，CNS檢測ROS1陽性28例(54.9%)：FISH檢測ROS1陽性15例(29.4%)[2，4-7]。

3.2.2臨床試驗一療效 ORR 40例(78.4%)，95%CI=(65，89)%，含CR 3例(5.9%)和PR 37例(72.5%)。緩解持續時間(DOR)40例(78.4%)，95%CI=(1.8，36.8)個月；ORR初步分析結果后，隨訪5個月，DOR≥9個月28例(70.0%)，DOR≥12個月22例(55.0%)，DOR≥18個月12例(30.0%)[2，4-7]。

3.3臨床試驗二 NTRK基因融合蛋白陽性實體腫瘤，此項臨床試驗在3個多中心之一進行單組、開標的臨床試驗。包括臨床代號ALKA、臨床代號STARTRK-1，試驗編號NCT02097810及臨床代號STARTRK-2，試驗編號NCT02568267，納入帶有NTRK基因融合蛋白突變陽性，不可切除或轉移性成人實體瘤患者亞組54例，所有患者曾進行全身治療腫瘤，疾病已進展，即使外科手術也將引起局部晚期疾病明顯發病。首次治療后隨訪≥6個月，進行腫瘤評估，既往未經TRK抑制藥治療。在當地實驗室或中心實驗室，用各種核酸檢測試劑，前瞻性鑒定患者NTRK基因融合陽性狀態。臨床試驗評價其接受恩曲替尼膠囊不同劑量的有效性[2，4-7]。

3.3.1患者疾病基線特征 ①中位年齡：57歲，范圍21～83歲；②女性32例(59.3%)；③ECOG體能狀態評分：0為23例(42.6%)，1為25例(46.3%)；④腫瘤轉移52例(96.3%)，包括CNS轉移12例(22.2%)，腫瘤局部晚期，不能切除2例(3.7%)；⑤既往治療史：外科手術43例(79.6%)，放療36例(66.7%)或全身治療48例(88.9%)；接受一組治療方案34例(63.0%)，≥3組治療方案9例(16.7%)。⑥最常見的癌癥為肉瘤13例(24.1%)、肺癌10例(18.5%)、唾液腺腫瘤7例(13.0%)、乳腺癌6例(11.1%)、甲狀腺癌5例(9%)和結腸直腸癌4例(7.4%)。⑦NGS檢測為帶NTRK基因融合蛋白52例(96.3%)，2例(3.7%)用其他核酸檢測為帶NTRK基因融合蛋白，中央實驗室用NGS檢測確認為NTRK基因融合蛋白45例(83.3%)；⑧基線CNS轉移，不能接受腦部放療4例(7.4%)[2，4-7]。

3.3.2臨床試驗二療效 ORR 31例(57.4%)，95%CI=(43，71)%，含CR 4例(7.4%)，PR 27例(50.0%)。DOR 31例(57.4%)，95%CI=(2.8，26.0)個月；隨訪5個月，DOR≥ 6個月 37例(68.5%)，DOR≥9個月 22例(40.7%)，DOR≥12個月 12例(22.2%)；4例CNS轉移經2個月治療后，有3例(75%)腦疾病已緩解[2，4-7]。

3.3.3實體腫瘤類型總病例數54例的有效率 肉瘤(n=13)，ORR為6例(46.2%)，95%CI=(19，75)%，DOR的95%CI=(2.8，15.1)個月；小細胞肺癌(n=10)，ORR 7例(70.0%)，95%CI=(19， 75)%，DOR的95%CI=(1.9，20.1)個月；唾液腺腫瘤(n=7)，ORR 6例(85.7%)，95%CI=(42，100)%，DOR的95%CI=(2.8，16.5)個月；乳腺癌(n=6)，ORR 5例(83.3%)，95%CI=(36，100)%，DOR的 95%CI=(4.2，14.8)個月；甲狀腺癌(n=5)，ORR 1例(20.0%)，95%CI=不適用(not applicable，NA)，DOR為7.9個月；結腸直腸癌(n=4)，ORR 1例(25.0%)，95%CI=NA，DOR為4.8個月；神經內分泌癌(n=3)，部分緩解(PR)，95%CI=NA，DOR為5.7個月；胰腺癌(n=3)，部分緩解(PR)，95%CI=NA，DOR范圍為(7.1～12.9)個月；婦科癌(n=2)，部分緩解(PR)，95%CI=NA，DOR為20.3個月；膽管癌(n=1)，部分緩解(PR)，95%CI=NA，DOR為9.3個月[2，4-7]。

3.3.4NTRK基因亞型總病例數54例的療效 ETV6-NTRK3(n=25)，ORR 17例(68.0%)，95%CI=(47，85)%，DOR范圍為(2.8～20.3)月；TPM3-NTRK1(n=4)，ORR 2例(50.0%)，95%CI=(7，93)%，DOR范圍為(2.8～15.1)個月；TPR-NTRK1(n=4)，ORR 4例(100.0%)，95%CI=(40，100)%，DOR范圍為(2.6～12.9)個月；LMNA-NTRK1(n=2)，ORR分別為部分緩解(PR)及疾病進展(PD，95%CI=NA，(DOR)4.2個月；SQSTM1-NTRK1(n=2)，ORR分別為PR及PR，95%CI=NA，DOR范圍為(3.7，18.8)個月；PEAR1-NTRK1(n=2)，ORR分別為疾病穩定(SD)及未評估(NE)，95%CI=NA，DOR范圍為不適用(not applicable，NA)；EML4-NTRK3(n=2)，ORR分別SD及NE，95%CI=NA，DOR范圍為NA；EML4-NTRK3(n=2)，ORR分別SD及NE，95%CI=NA，DOR范圍為NA；CD74-NTRK1(n=1)，ORR為PR，95%CI=NA，DOR為10.4個月；PLEKHA6-NTRK1(n=1)，ORR為PR，95%CI=NA，DOR為9.3個月；CDC42BPA-NTRK1(n=1)，ORR為PR，95%CI=NA，DOR為6.8個月；EPS15L1-NTRK1(n=1)，ORR為PR，95%CI=NA，DOR為1.9個月；RBPMS-NTRK3(n=1)，ORR為PR，95%CI=NA，DOR為4.6個月；ERC1-NTRK1(n=1)，ORR為SD，95%CI=NA，DOR為NA；PDIA3-NTRK1(n=1)，ORR為SD，95%CI=NA，DOR為NA；TRIM33-NTRK1(n=1)，ORR為SD，95%CI=NA，DOR為NA；AKAP13-NTRK3(n=1)，ORR為SD，95%CI=NA，DOR為NA；KIF7-NTRK3(n=1)，ORR為SD，95%CI=NA，(DOR)為NA[2，4-7]。

4 不良反應概況

總數355例患者參與恩曲替尼膠囊臨床試驗，172例(48.5%)服藥≥6個月，84例(23.服藥≥1年。臨床試驗代號ALKA成人患者57例(21.4%)，試驗代號STARTRK成人患者76例(21.4%)，試驗代號STARTRK-NG兒科和成人患者16例(4.5%)，試驗代號STARTRK-2成人患者206例(58.0%)，所有患者均接受單一劑量治療。嚴重不良反應發生率138例(38.9%)，≥ 2%常見嚴重不良反應為肺炎14例(3.9%)，呼吸困難13例(3.7%)，胸腔積液12例(3.4%)，膿毒癥9例(2.5%)，肺栓塞8例(2.3%)，呼吸衰竭7例(2.0%)和發熱7例(2.0%)。3或4級不良反應發生率213例(60.0%)，≥2%常見不良反應為肺部感染18例(5.1%)，體質量增加25例(7.0%)，呼吸困難21例(6%)，疲乏與乏力18例(5.1%)，認知障礙16例(4.5%)、暈厥9例(2.5%)、肺栓塞12例(3.4%)、缺氧12例(3.4%)、胸腔積液例11(3.1%)、低血壓10例(2.8%)、腹瀉7例(2.0%)和尿路感染9例(2.5%)。致命性事件，包括呼吸困難2例(0.6%)，肺炎2例(0.6%)、敗血癥2例(0.6%)、自殺死亡1例(0.3%)、大腸穿孔1例(0.3%)和腫瘤溶解綜合征1例(0.3%)。1例患者服一劑恩曲替尼膠囊后出現4級心肌炎，停藥后服大劑量糖皮質激素得到緩解。因不良反應永久終止服藥32例(9.0%)，引起永久終止服藥最常見<1.1%不良反應為肺炎、心肺呼吸停止、呼吸困難和疲勞。因不良反應暫停服藥163例(46%)，引起暫停服藥最常見≥2.0%不良反應為血肌酐升高14例(3.9%)、疲乏13例(3.7%)、貧血11例(3.1%)、腹瀉10例(2.8%)、發熱10例(2.8%)、眩暈9例(2.5%)、呼吸困難8例(2.3%)、惡心8例(2.3%)、肺炎8例(2.3%)、認知障礙7例(2.0%)和嗜中性白血球減少癥7例(2.0%)。因不良反應減少劑量103例(29.0%)，引起減少劑量最常見≥1.1%的不良反應為眩暈14例(3.9%)、血肌酐升高8例(3.1%)、疲乏8例(2.3%)、貧血6例(1.7%)和體質量增加5例(1.4%)。最常見≥71例(20%)不良反應為疲勞、便秘、食欲不振、水腫、頭暈、腹瀉、惡心、感覺障礙、呼吸困難、肌痛、認知障礙、體重增加、咳嗽、嘔吐、發熱、關節痛和視力障礙[2，4-7]。

4.1臨床試驗不良反應 總病例數355例，發生≥ 10%不良反應按照疾病、所有級別和≥ 3級順次列舉如下：疲乏170例(47.9%)和38例(5%)；水腫140例(39.4%)和4例(1.1%)；發熱75例(21.1%)和3例(0.8%)；便秘163例(45.9%)和2例(0.6%)；腹瀉124例(34.9%)和7例(2.0%)；惡心121例(33.8%)和1例(0.3%)；嘔吐85例(23.9%)和3例(0.8%)；腹痛57例(16.1%)和2例(0.6%)；味覺障礙156例(43.9%)和1例(0.3%)；眩暈135例(38.0%)和3例(0.8%)；感覺遲鈍121例(33.8%)和1例(0.3%)；認知障礙96例(27.0%)和16例(4.5%)；周圍感覺神經病變64例(18.0%)和4例(1.1%)；頭疼64例(18.0%)和1例(0.3%)；共濟失調60例(16.9%)和3例(0.8%)；困倦50例(14.1%)和2例(0.6%)；情緒障礙36例(10.4%)和2例(0.6%)；呼吸困難107例(30.1%)和2例(6%)；咳嗽85例(23.9 %)和1例(0.3%)；肌痛99例(27.9%)和4例(1.1%)；關節痛75例(21.1%)和2例(0.6%)；肌肉無力43例(12.1%)和3例(0.8%)；背痛43例(12.1%)和4例(1.1%)；四肢疼痛39例(11.0%)和1例(0.3%)；體質量增加89例(25.1%)和25例(7.0%)；食欲下降46例(13.0%)和1例(0.3%)；脫水36例(10.1%)和4例(1.1%)；視力障礙75例(21.1%)和3例(0.8%)；尿路感染46例(13.0%)和8例(2.3%)；肺部感染36例(10.1%)和21例(5.9%)；低血壓64例(18.0%)和10例(2.8%)；皮疹39例(11.0%)和3例(0.8%)[2，4-7]。

5 適應證

以下適應證是根據初步臨床試驗結果所顯示腫瘤緩解率及緩解的持久性，獲得加速審批而批準的，此適應證繼續批準可能取決于進一步開展驗證性臨床試驗得到驗證結果和對臨床益處的闡述[2-4]。

5.1ROS1陽性NSCLC患者 恩曲替尼膠囊適用于治療成人帶有ROS1基因編碼融合蛋白陽性轉移性NSCLC患者[2-4]。

5.2NTRK基因編碼融合蛋白陽性實體腫瘤患者 恩曲替尼膠囊適用于治療成人及≥12歲兒科實體腫瘤患者；患者攜帶NTRK基因編碼融合蛋白，但無已知耐藥基因突變或癌細胞轉移或經手術切除可能導致嚴重并發癥及經治療后疾病已進展或無滿意替代療法的患者[2-4]。

5.3選擇患者說明 恩曲替尼膠囊治療轉移性NSCLC患者需具有ROS1基因編碼融合蛋白的腫瘤樣本，目前尚無經美國FDA批準檢測NSCLC患者中ROS1基因編碼融合蛋白的檢測方法，用于選擇接受恩曲替尼膠囊治療的實體瘤患者，也無FDA批準的檢測實體瘤中NTRK基因編碼融合蛋白測試方法[2-4]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規格 恩曲替尼只有一種劑型：硬殼羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)速釋膠囊劑，有2種規格：每粒含恩曲替尼100或200 mg[2-4]。

6.2推薦劑量與用法[2-3]

6.2.1ROS1陽性非小細胞肺癌患者 口服速釋膠囊600 mg，每天一次，是否與食物同服均可，直至疾病進展或不可接受的毒性反應[2-4]。

6.2.2NTRK基因編碼融合蛋白陽性實體腫瘤患者 ①成人患者推薦劑量。口服恩曲替尼速釋膠囊600 mg，每天一次，是否與食物同服均可，直至疾病進展或不可接受的毒性反應。②美國對≥12歲兒科青少年患者推薦劑量，按患者體表面積(BSA)推薦口服恩曲替尼速釋膠囊劑量，每天一次，是否與食物同服均可，直至疾病進展或不可接受的毒性反應：BSA>1.50 m2，服恩曲替尼膠囊600 mg；BSA=1.11～1.50 m2，膠囊500 mg；BSA為0.91～1.10 m2，膠囊400 mg[2]。③日本對≥12歲兒科青少年患者的推薦：BSA≥1.51 m2服恩曲替尼膠囊600 mg；BSA=1.11～1.50 m2，服膠囊400 mg；BSA=0.81～1.10 m2，服膠囊300 mg；BSA=0.51～0.80 m2，服200 mg；BSA=0.43～0.50，服200 mg[3-4]。

6.2.3因不良反應調整劑量 ①美國減少劑量：第一次，成人及≥12歲兒科青少年患者，BSA≥1.50 m2，服恩曲替尼膠囊400 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為1.11～1.50 m2，服恩曲替尼膠囊400 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為0.91～1.10 m2，服膠囊300 mg，每天一次。第二次，成人及≥12歲兒科青少年患者，BSA≥1.50 m2，服膠囊200 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為1.11～1.50 m2，服膠囊200 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為0.91～1.10 m2，每天一次。若第二次減少劑量后，仍無法耐受恩物替尼膠囊毒性反應的患者，將永久終止服藥[2]。②日本減少劑量：第一次，成人及≥12歲兒科青少年患者，BSA≥1.51 m2，服恩曲替尼膠囊400 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA≥1.11～1.50 m2，服膠囊300 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為0.51～1.10 m2，服膠囊200 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA=0.43～0.50 m2，服膠囊100 mg，每天一次。第二次，成人及≥12歲兒科青少年患者，BSA≥1.51 m2，服恩曲替尼膠囊200 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為1.11～1.50 m2，服膠囊200 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為0.43～1.10 m2，服膠囊100 mg，每天一次。若第二次減少劑量后，仍無法耐受恩物替尼膠囊毒性反應的患者，將永久終止服藥[3-4]。

6.2.4美國FDA對不良反應的劑量調整及處置辦法 ①充血性心力衰竭：不良反應2級或3級，暫停服藥，直至恢復≤1級，下調一級劑量繼續服藥；4級不良反應，永久終止服藥。②中樞神經系統不良反應：不能耐受2級不良反應，暫停服藥，直至恢復至1級或基線，視臨床適應性，在同級或下調一級劑量恢復治療；3級不良反應，暫停服藥，直至恢復至≤1級或基線，下調一級劑量恢復治療；4級不良反應，永久終止服藥。③肝臟毒性：3級不良反應，暫停服藥，直至恢復至≤1級或基線，若在4周內緩解，可在同級劑量恢復治療，4周內不能緩解，永久終止服藥；3級不良反應復發，在4周內緩解，下調一級劑量繼續治療。4級不良反應，暫停服藥，直至恢復至≤1級或基線，若在4周內緩解，下調一級劑量繼續治療；4周內不能緩解，永久終止服藥。4級不良反應復發，永久終止服藥。無膽汁淤積或溶血癥，ALT或AST>3倍ULN及總膽紅素>1.5倍ULN，永久終止服藥。④高尿酸血癥：有臨床癥狀或不良反應4級，服降尿酸藥物，暫停服恩曲替尼膠囊，直至癥狀或體征改善，在同級或下調一級劑量恢復治療。⑤QT間期延長：QT間期延長>500 ms，暫停服藥，直至恢復至基線，若引起QT延長的因素已確定并糾正，在同級劑量恢復治療；引起QT延長的其他因素不能確定，下調一級劑量繼續治療；出現尖端扭轉性心動過速、多形性室性心動過速及嚴重心律失常的體征與癥狀，永久終止服藥。⑥視力障礙：≥2級不良反應，暫停服藥，直至病情改善或穩定，視臨床適應情況，在同級或下調一級劑量恢復治療。⑦貧血或嗜中性白血球減少癥：3級或4級，暫停服藥，直至恢復≤2級，視臨床適應情況，在同級或下調一級劑量恢復治療。⑧其他臨床相關不良反應：暫停服藥，直至不良反應恢復或改善至1級或基線，不良反應在4周內緩解，在同級或下調一級劑量繼續治療；若不能在4周內緩解，永久終止服藥。4級不良反應復發，永久終止服藥[2]。

6.2.5日本PMDA對不良反應的劑量調整及處置辦法 ①除QT間隔延長外的心臟不良反應：任何級別，暫停服藥，直至恢復至≤1級或基線，下調一級劑量恢復治療。②QT間隔延長：2級，暫停服藥，直至恢復至≤1級或基線，在同級劑量恢復治療；3級，暫停服藥，直至恢復至≤1級或基線，若在7 d內恢復，下調一級劑量恢復治療；7 d內不能恢復，永久終止服藥。4級，永久終止服藥。③認知障礙及共濟失調：≥2級，初次出現，暫停服藥，直至恢復至≤1級或基線，下調一級劑量恢復治療；復發病例，暫停服藥，直至恢復至≤1級或基線，下調一級劑量恢復治療或永久終止服藥。④暈倒：任何級別，初次出現，暫停服藥，直至恢復至基線，下調一級劑量恢復治療；復發病例，下調一級劑量恢復治療或永久終止服藥。⑤貧血或嗜中性白血球減少癥：3級，暫停服藥，直至恢復至≤2級或基線，在同級或下調一級劑量恢復治療；4級，暫停服藥，直至恢復至≤2級或基線，下調一級劑量恢復治療。⑥間質性肺炎：1級或2級，初次出現，暫停服藥，直至恢復至基線，在同級劑量恢復治療；復發病例，永久終止服藥。3級或4級，永久終止服藥。⑦其他非血液毒性：3級或4級，暫停服藥，直至恢復至≤1級或基線，下調一級劑量恢復治療[3-4]。

6.2.6與中至強度CYP3A抑制藥共服調整劑量 成年或BSA>1.50 m2青少年及老年患者在服用恩曲替尼膠囊時，應避免同時服中至強度CYP3A抑制藥，若與中度CYP3A抑制藥共服，恩曲替尼膠囊劑量為200 mg，每天一次；與強度CYP3A抑制藥共服，劑量為100 mg，每天一次。中至強度CYP3A抑制藥停服3～5個消除半衰期后，可恢復共服CYP3A抑制藥前的劑量[2-4]。

7 用藥注意事項與警示

7.1充血性心力衰竭(chromic heart failure,CHF) 參與恩曲替尼膠囊臨床試驗355例患者，12例(3.4%)出現CHF不良反應，其中，8例(2.3%)為3級。12例CHF患者，在試驗的3個月內發生過心肌梗塞、不穩定心絞痛和冠狀動脈搭橋術。CHF中位發病時間為2個月(1～12個月)。6例患者暫停服藥，2例終止服藥，6例CHF患者在暫停或終止服藥，經適當醫療處置，得到緩解。此外，有1例(0.3%)患者在無CHF癥狀情況下發生心肌炎。臨床試驗過程中，若除心電圖(ECG)外，應監測基線和常規心功能，不能忽略患者CHF癥狀。若患者有CHF癥狀或危險因素，服前應評估左室射血分數，監測CHF臨床體征和癥狀，包括氣短和水腫。對心肌炎患者，無論是否有射血分數降低，需要磁共振(MRI)診斷或心臟活檢。新發或已惡化的CHF患者，暫停服藥，給予適當醫療處置，重新評估LVEF。根據CHF或LVEF惡化的嚴重程度，若恢復到基線，可減少劑量恢復治療或永久停藥[2-4]。

7.2影響中樞神經系統(CNS) 355例患者接受恩曲替尼膠囊治療發生廣泛CNS藥品不良反應，包括認知障礙、情緒障礙、頭暈和睡眠障礙等。其中，96例(27.0%)認知障礙，不良反應3級16例(4.5%)，74例(77.1%)在服藥3個月內出現癥狀。認知障礙包括認知紊亂28例(7.9%)、精神錯亂25例(7.0 %)、注意力障礙17例(4.8%)、記憶障礙13例(3.7%)、健忘癥9例(2.5%)、失語癥8例(2.3%)、精神狀態改變7例(2%)、幻覺4例(1.1%)和譫妄3例(0.8%)。12例(12.5%)認知障礙癥狀患者需減少劑量，17例(17.7%)暫停服藥及1例(1.0%)永久終止用藥。36例(10%)情緒障礙不良反應，2例(0.6%)為3級，1例(0.3%)患者在治療結束11 d后自殺身亡。出現情緒障礙中位時間為1個月內(1 d～9個月)，包括焦慮17例(4.8%)、抑郁癥10例(2.8%)和焦慮不安7例(2.0%)。其中，21例(5.9%)需減少劑量，21例(5.9%)暫停服藥，無一例永久終止用藥。眩暈136例(38.3%)，3級為8例(2.3%)。36例(10.1%)需減少劑量，25例(7.0%)暫停服藥，2例(0.6%)永久終止用藥。睡眠障礙有51例(14.4%)，3級為2例(0.6%)。包括失眠25例(7.0%)、嗜眠癥25例(7.0%)、過度睡眠4例(1.1%)。其中，21例(5.9%)需減少劑量，無一例永久終止用藥。腫瘤是否轉移至CNS，其CNS不良反應發生率相似：如眩暈分別為135例(38%)和10例(31.0%)；頭疼為75例(21.1%)和46例(13.0%)；感覺異常為71例(20.0%)和21例(5.9%)；平衡失調為46例(13.0%)和14例(3.9%)和精神混亂為39例(11.0%)和7例(2.0%)。腫瘤轉移至CNS，既往放療的患者(n=90)，不良反應高于未經治療者(n=48)。有CNS不良反應的患者不宜駕駛或操作危險的機器[2-4]。

7.3骨折 恩曲替尼膠囊能增加骨折風險，338例成人和30例兒科患者接受恩曲替尼膠囊的臨床試驗，有17例(5.0%)成人和7例(23.3%)兒科患者發生骨折。成人患者骨折是在跌倒或遭受其他創傷時出現，而兒童患者骨折均在創傷小或無創傷時發生。骨折部位的腫瘤對骨質的影響評估不足，腫瘤的放療可能影響骨質異常。成人和兒童患者的骨折，多數發生在髖骨或下肢的股骨及脛骨的部位，少數患者發生雙側股骨頸骨折。成人骨折中位時間為3.8個月(范圍0.3～18.5個月)，兒童骨折中位時間為4.0個月(范圍1.8～7.4個月)。7例成人和3例兒科患者因骨折而暫停服藥，無一例患者永久終止治療。治療過程中應及時評估患者骨折的體征或癥狀(如疼痛、活動能力改變或畸形)。目前尚無關于恩曲替尼膠囊對骨折愈合及今后發生骨折風險影響的數據[2-4]。

7.4肝毒性 355例患者接受恩曲替尼膠囊治療，149例(42.0%)出現AST任何級別升高，128例(36.1%)ALT有任何級別升高。AST或ALT 3～4級分別為9例(2.5%)和10例(2.8%)。有16例(4.5%)患者在治療后未接受肝功能檢查，肝毒性的發病率可能被低估。AST和ALT升高的中位時間分別為2周(1 d～29.5個月)和2周(1 d～9.2個月)。AST和ALT升高各有3例(0.8%)暫停服藥或減少劑量，AST和ALT升高各有3例(0.8%)永久終止治療。開始治療的第一個月，每2周監測一次肝臟的ALT和AST，其后，每月監測一次，根據檢測結果，可暫停服藥，下調服藥劑量。

7.5高尿酸血癥 參與接受恩曲替尼膠囊臨床試驗的355例患者，有32例(9.0%)出現高尿酸血癥和尿酸水平升高的不良反應，6例(1.7%)為4級，其中，1例因腫瘤溶解綜合征死亡。在32例有高尿酸血癥的患者中，11例(34.4%)需服降尿酸藥，2例(6.3%)減少恩曲替尼膠囊服藥劑量，2例(6.3%)暫停服藥，23例(71.9%)加服降尿酸藥后，高尿酸血癥已緩解。無一例因高尿酸血癥永久終止治療。開始服恩曲替尼膠囊前，應檢測血漿尿酸水平，治療過程定期檢測。監控患者高尿酸血癥的癥狀和體征，一旦出現癥狀和體征，暫停服藥，并服降尿酸藥，直至癥狀改善，在同一劑量或下調一級劑量恢復治療[2-4]。

7.6QT間期延長 所有參與恩曲替尼膠囊臨床試驗的355例患者，10例(3.1%)在開始服恩曲替尼膠囊后，至少一次心電圖評估出現基線后QT間期延長> 60 ms，2例(0.6%)患者QTcF間期> 500 ms。應監控有QTc間期延長病史或明顯有QTc間期延長風險的患者，包括患者聯用臨床上有明顯引起心律失常，嚴重或無法控制的心力衰竭及使QTc間期延長的其他藥物。在基線和治療期間定期評估QT間期和電解質，根據充血性心衰、電解質異常或聯用能延長QTc間期的藥物等危險因素調整恩曲替尼膠囊的用藥，可暫停、減少劑量或終止服藥[2-4]。

7.7視力障礙 所有參與恩曲替尼膠囊臨床試驗的355例患者，有75例(21.1%)發生視力改變，其中，一級不良反應62例(82.7%)、2級11例(14.7%)和3級3例(4.0%)。視力障礙≥4級(1.1%)。眼部疾病為視力模糊31例(8.7%)、畏光18例(5.1%)、復視11例(3.1%)、視力損害7例(2.0%)、閃光幻覺5例(1.4%)、白內障4例(1.1%)和玻璃飛蚊癥4例(1.1%)。若有新的視覺變化或干擾患者日常生活活動的變化，暫停服恩曲替尼膠囊，直至改善或病情穩定，根據臨床需要進行眼科檢查，病情改善或穩定后，以相同或減少劑量恢復治療[2-4]。

7.8胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥 人體若有TRK通道蛋白先天性突變，可降低TRK介導與肥胖相關信號通道的改變，引起發育遲緩，認知障礙，對疼痛不敏感和無汗癥；根據恩曲替尼的作用機制，妊娠婦女服恩曲替尼膠囊可致胎兒損傷。孕大鼠在器官形成期，喂飼恩曲替尼200 mg·kg-1，按AUC估算，相當于人體接觸量的2.7倍，可致母鼠毒性，胎仔畸形，包括身體閉合缺陷，如臍膨出與腹裂和椎骨、肋骨和小肢畸形、指肢畸形等四肢畸形，但未見胚胎畸形。應告知妊娠婦女，恩曲替尼膠囊對胎兒有潛在的危險，建議女性患者在治療期間及服末次劑量5周后及有生育潛力的女性患者，在治療期間及服末次劑量后3個月內，其男性伴侶應使用有效的避孕方法[2-4]。

7.9哺乳期婦女用藥 尚無數據表明，恩曲替尼及代謝物存在于人乳汁中或影響乳汁的分泌和喂養嬰兒。因恩曲替尼膠囊有潛在不良反應，建議在治療期間及服末次劑量后7 d停止喂養嬰兒[2-4]。

7.10兒科用藥 ≥12歲兒科攜帶NTRK基因融合蛋白實體腫瘤患者服恩曲替尼膠囊的安全性和有效性已評估。青少年患者服恩曲替尼膠囊有效性是從3項(ALKA、STARTRK-1和STARTRK-2)臨床試驗，對NTRK基因融合蛋白實體腫瘤成人患者進行開標，單組試驗的結果，并用外推法評估，另從青少年患者在STARTRK-NG臨床試驗中，按體表面積計算≥12歲兒科患者服恩曲替尼膠囊的藥動學，與成人接受600 mg作比較得出的結果。兒科患者服用恩曲替尼膠囊的安全性，僅有少數有限的臨床試驗，根據成人的數據外推及30例兒科患者進行STARTRK-NG臨床試驗得出的結果；其中，<2歲2例(6.7%)，<12歲23例(76.7%)，12～<18歲5例(16.7%)。轉移性病變17例(56.7%)，局部晚期疾病13例(43.3%)。所有患者曾接受癌癥治療：包括手術、放療和全身化療。最常見的癌癥是神經母細胞瘤14例(46.7%)，原發性中樞神經系統腫瘤10例(33.3%)和肉瘤3例(10.0%)。所有患者治療的中位時間為4.2個月(0.2～22.7個月)。因恩曲替尼膠囊的臨床試驗設計僅有少數兒科和成人患者參與，單組無對照，兒科與成人患者感染敏感性差異受混雜因素的影響，不能準確觀察到不良反應發生率的差異是否與患者的年齡或其他因素有關。包括338例成人和30例兒科患者服用恩曲替尼膠囊的擴大安全數據表明，3或4級不良反應及實驗室檢測異常≥5%，兒科患者(n=30)比成人患者(n=338)的發生率更高：嗜中性白血球減少癥為8例(26.7%)和7例(2.1%)；骨折為7例(23.3%)和17例(5.0%)；體質量增加為6例(20.0%)和24例(7.1%)；血小板減少癥為3例(10.0%)和1例(0.3%)；淋巴細胞減少為2例(6.7%)和3例(0.9%)；γ-谷氨酰轉移酶(GGT)升高為2例(6.7%)和0%和腫瘤相關部位感染為2例(6.7%)和1例(0.3%)。3例(10.0%)兒科患者因肺水腫4級，呼吸困難3級和胰腺炎4級不良反應而終止治療。帶有NTRK基因融合蛋白實體腫瘤>12歲患者和帶有ROS1陽性NSCLC的兒科患者尚未對服用恩曲替尼膠囊的安全性和有效性進行評估[2-4]。

7.10老年患者用藥 參與恩曲替尼膠囊臨床試驗的355例患者，年齡≥65歲89例(25.1%)，≥75歲18例(5.1%)，恩曲替尼膠囊的臨床試驗尚無包括足夠數量的老年患者，足以確定其緩解率是否與較年輕患者的差異[2-4]。

7.11腎功能損傷患者用藥 輕度或中度腎功能損傷的患者，按Cockcroft-Gault方程式計算，CLcr=30～< 90 mL·min-1，無需調整服藥劑量，尚未對嚴重腎功能損傷的患者(CLcr < 30 mL·min-1)進行研究[2-4]。

7.12肝功能損傷患者用藥 輕度肝損傷患者，總膽紅素≤1.5倍ULN，無需調整服恩曲替尼膠囊劑量，尚未對中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5～3倍ULN和嚴重肝損傷患者，總膽紅素>3倍ULN，進行研究[2-4]。

8 知識產權狀態與國內外研究進展

美國FDA給予研發公司恩曲替尼膠囊排他性保護期至2024年8月15日期滿。研發公司申請6份品種美國US8299057、US8673893、US9029356、US9085558、US9255087和US9616059，均已授權，專利期于2028年7月8日期滿，相應中國專利CN101754956和CN103923072已授權，專利期同期滿。研發公司申請2份制備工藝美國專利US9085565和US9649306已授權，專利期2033年5月22日期滿，相應中國專利CN104395308已授權，專利期同期滿，分案專利CN106167485在實審中。研發公司申請一份治療ROS1突變型癌細胞的美國專利US9085565已授權，相應中國專利CN106029073在實審中。研發公司還申請一份劑型專利US10398693，已授權，專利至2038年7月18日期滿。筆者尚未查閱到在中國申請相應專利。羅氏(中國)投資有限公司于2018年12月14日已向國家藥品監督管理局提出進口注冊申請，2019年9月21日獲準開展臨床驗證，2019年10月16日已在我國 “藥物臨床試驗登記與信息公示平臺” 網站公示。登記號為CTR20191623是一項國際多中心、單組、非隨機化、開標Ⅱ期臨床試驗，招募國外400例攜帶NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排突變的局部晚期或轉移性實體瘤患者，中國患者50例，臨床試驗正在進行中。