中醫藥防治肝癌術后復發轉移研究進展

孟慶娥，許尤琪，蔣晨露，師瑞瑞，方 禎

(1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029；2.南京中醫藥大學第二附屬醫院 腫瘤科，江蘇 南京 210017)

原發性肝癌是全球惡性腫瘤死亡率中位列第2位的惡性腫瘤, 據2018年全球癌癥死亡率數據統計分析，原發性肝癌患者死亡率高達8.2%，其中男性肝癌患者死亡率為10.2%，女性肝癌患者死亡率為5.6%[1]。近年來隨著醫學的發展，不斷涌現出治療肝癌的新理念新方法，但目前最為有效的早、中期肝癌治愈的根治性治療手段仍以肝切除、肝移植和局部消融為主,其中手術治療是延長其生存期的最重要治療手段[2]。然而肝癌手術的遠期療效并不理想，究其原因是術后復發率和轉移率極高[3]。Yo-Ichi Yamashita等[4]研究發現肝癌術后5年內復發率高達77%。對于肝癌復發的治療，西醫首選手術再切除，其次為微創局部消融治療、介入治療或其他治療[5]。在防治術后復發轉移方面，通過化療及在其他治療方面進行了一系列的研究，如放射治療(外照射和粒子植入)、靶向治療(索拉菲尼為主)等，但療效并不理想[6]。中醫藥在防治術后復發轉移方面，也進行了大量的研究，表明其在防治肝癌術后復發轉移方面發揮了積極的作用，現將近年來中醫藥防治肝癌術后復發轉移的臨床及實驗研究綜述如下。

1 臨床研究

在臨床研究方面，依據患者證候結合臨床醫生的自身經驗，通過辨證施治利用單藥、復方以及中西醫結合等方法防治肝癌術后復發及轉移，取得了一定療效。

1.1 辨證施治

吳煜[7]認為肝郁脾虛是肝癌術后的總病機，在此基礎上臨證又可分為脾腎兩虛、肝腎陰虛、脾虛痰凝等多種證型,基本治則為疏肝健脾，并隨證加減施治。張照蘭[8]認為肝癌術后的基本病機為正虛邪戀，治療的基本原則為扶正祛邪,治療時以扶助正氣為主，兼以軟堅散結、化瘀解毒。何世東[9]認為肝癌手術及術后化療的患者多正氣虛弱為重,正虛中尤以脾腎虧虛為主，治療以扶正尤以扶脾為主,兼以補肝腎、祛邪。

1.2 單藥治療

趙娜[10]將60例肝癌術后復發患者隨機分為治療組(單味樹舌煎劑聯合TACE)30例，對照組(單純TACE)30例，治療期為4周，統計發現治療組總有效率達83.33%，明顯高于對照組的60.00%,且治療組血KPS評分、AFP、肝臟功能、瘤體大小的改善程度均明顯優于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。劉源等[11]將204例肝癌患者隨機分為對照組(87例)和治療組(117例)，對照組給予常規支持治療，治療組在對照組的用藥基礎上給予消癌平注射液(主要成分為烏骨藤)治療(每日1次靜脈滴注)，治療4周后，評價所有患者臨床療效、不良反應發生情況及治療前后血清腫瘤標志物(AFP、CA199、CEA、AFU、CA125)水平的變化，結果發現對照組和治療組患者總有率分別為44.8%、79.5%，組間差異具有統計學意義(P<0.05)，且消癌平注射液能降低肝癌患者血清標志物含量，抑制腫瘤細胞的惡性增殖、遷移。

1.3 中成藥及中藥復方治療

何津等[12]觀察復方苦參液對預防肝癌患者術后復發的治療效果，將196例接受肝切除術的原發性肝癌患者隨機分為研究組和對照組，對照組術后進行預防性TACE，研究組在對照組的基礎上加用復方苦參注射液，觀察兩組患者腫瘤復發情況及生存率，結果顯示研究組患者的2年復發率低于對照組 (P<0.05)，說明復方苦參注射液可降低肝癌切除術后 2 年內的復發率。鐘崇等[13]將160例肝癌根治術后復發的患者隨機分為兩組，對照組僅予以TACE治療，治療組在TACE基礎上加用健脾化瘀中藥聯合治療。隨訪5年內患者生存率，結果顯示治療組患者1、3、5年生存率分別為87.5%、27.5.6%和15.5%;對照組1、3、5年生存率分別是70.0%、18.0%和6.8%,兩組差異有統計學意義(P<0.05)，從而證實健脾化瘀法中藥聯合TACE治療肝癌術后復發患者可有效提升患者生存率。

2 實驗研究

中醫藥防治肝癌術后復發轉移方面已進行了大量的研究工作，目前發現其具有阻滯肝癌細胞周期、誘導肝癌細胞凋亡、抗血管生成、調節信號通路、改善免疫功能等作用[14]。

2.1 抑制腫瘤細胞增殖

陳曦[15]研究片仔癀通過調控細胞增殖、調亡相關蛋白Bcl-2/Bax比例、CyclinDl、CDK4和mir-483-5p及其靶基因CDKN1A(P21)表達進而抑制肝癌干細胞生長和誘導細胞調亡，從而抑制肝癌細胞生長。劉國齡[16]研究發現姜黃素、索拉菲尼聯用比單藥組對肝癌細胞系 HepGA-2細胞的增殖抑制作用更強。且兩藥聯用能通過抑制 PI3K/AKT/ mTOR 信號通路，從而加快肝癌細胞系 HepG-2細胞自噬，同時兩藥聯合誘導肝癌細胞自噬具有協同作用。阮月璐[17]研究發現健脾化瘀法中藥可抑制肝癌SMMC-7721細胞增殖、活性和侵襲遷移，可有效降低肝癌復發轉移率。

2.2 誘導周期阻滯與凋亡

董孟佳[18]研究發現健脾活血方可顯著升高促凋亡基因BaxmRNA的表達，降低肝癌細胞SMMC-7721凋亡抑制基因Bcl-2mRNAB和Survivin的表達，從而實現抗腫瘤復發轉移的作用。楊靜波等[19]研究發現苦參堿和氧化苦參堿均可提升SMMC-7721肝癌細胞增殖抑制率和凋亡率，可達到抑制肝癌復發轉移的效果。張霞等[20]研究發現華蟾素注射液可能通過上調Bax及下調Bcl-2這兩種蛋白的表達，阻滯細胞于G0/G1期，誘導人肝癌腫瘤細胞 HepG 2凋亡，從而達到延緩肝癌復發轉移的療效。

2.3 調節免疫

李媛媛等[21]研究發現癌痛消方可通過提高移植型肝癌大鼠的T淋巴細胞免疫功能，改善機體的免疫抑制狀態而發揮抗腫瘤作用。李蕊等[22]研究發現清肝化瘀顆粒既可以降低CD4+、CD25+、Treg細胞水平，也可以降低IL-10水平，證實了清肝化瘀顆粒可通過調節免疫功能，抑制免疫抑制因子以發揮其抗腫瘤作用。陳小云[23]研究發現敷和備化方能夠一定程度上提高原發性肝癌TACE術后NK細胞及T淋巴細胞亞群細胞水平,從而保護肝功能,達到改善肝癌術后患者臨床癥狀和提高其生存質量的療效。

2.4 抑制腫瘤血管生成

曾榮耀[24]通過建立大鼠原發性肝癌缺氧模型，發現姜黃素可減少VEGF蛋白的表達，降低VEGF受體活性，抑制血管生成，起到抑制腫瘤侵襲與轉移的作用。林清標等[25]研究發現竹節香附素A通過抑制人肝癌HepG2細胞分泌VEGF蛋白、阻斷血管生成，達到抑制肝癌細胞生長增殖的作用。陳鈺[26]研究發現南蛇藤莖乙酸乙酯提取物(COE)可下調Notch1表達,抑制肝癌細胞的上皮間質化(EMT)，減少血管生成擬態(VM)形成，從而達到抑制人肝癌裸鼠皮下移植瘤的生長的效果，證實COE可抑制肝癌復發與轉移。

2.5 調節信號通路

孫超等[27]研究發現白花蛇舌草有效成分HMA通過抑制IL-6/STAT3信號通路，抑制和誘導肝癌HepG-2細胞凋亡。王宗明等[28]研究發現柴胡皂苷D(SSD)可以通過負調控 mTORC 信號傳導通路誘發肝癌細胞自噬性死亡，從而發揮抗腫瘤活性。高業博[29]研究發現鱉甲煎丸化裁方借由IL-6介導的JAK2/STAT3JA信號通路，間接調節肝癌上皮間質轉化特征分子表達，減少肝癌上皮間質轉化，降低肝癌侵襲和轉移能力。

2.6 增效減毒作用研究

陳曉珩[30]研究發現參芪扶正注射液在治療肝細胞癌的過程中,可以通過提高STAT1的基因表達,達到針對IFN-α的增效作用。呂心明等[31]研究發現黃芪多糖聯合放療有增敏作用，能夠抑制腫瘤生長、延長移植瘤小鼠生存期、提高小鼠的免疫功能。吳婷婷等[32]等研究發現補腎健脾方能夠減輕索拉菲尼對機體血液系統的毒性反應，抑制肝癌復發瘤體生長。

2.7 逆轉多藥耐藥

廖作莊等[33]研究發現白花蛇舌草注射液通過下調絡氨酸,從而逆轉BEL-7402/5-FU細胞的多藥耐藥性，達到抗肝腫瘤的作用。胡禮儀等[34]研究發現白芍總苷通過抑制HDAC3的表達，引起MDR1表達下調，從而逆轉肝癌細胞BEL-7402/ADM的耐藥性。吳艷林等[35]研究發現人參皂苷Rh2可能通過增加細胞內藥物積累、介導Bax/Bcl-2信號通路以降低MDR1以及P-gp表達，從而有效逆轉 HepG2/ADM 細胞的多藥耐藥性。

2.8 對PD-1表達的影響

蘇樂[36]研究發現健脾化瘀方能夠通過上調miR-570，來抑制B7-H1/PD-1通路，逆轉其負性反饋機制，促進肝癌向休眠轉歸，進而達到防治肝癌術后復發的作用。張海橋[37]研究發現龜鹿二仙膠不僅能夠降低腫瘤細胞誘導的T細胞PD-1表達水平上調,同時還能夠抑制順鉑誘導的CTLL-2細胞凋亡,從而減少化療引起的免疫抑制,保護患者細胞免疫,有利于治療腫瘤。劉曉斌[38]研究發現人參皂苷能顯著下調人肝癌裸鼠皮下移植瘤組織中PD-1的表達,與姜黃素的聯用能進一步加強抑制PD-L1、MMP-9和NF-κB等蛋白表達的作用。沈青等[39]研究發現冬凌草甲素除了直接的殺傷作用外,還有可能通過影響CD8+T、CD4+T表面PD-1的表達，提高CD8+T的殺傷作用,降低CD4+T細胞的炎癥特性發揮抗腫瘤免疫應答功效，從而起到對小鼠H22肝癌細胞顯著的體內抑瘤作用。

3 結語

中醫藥防治肝癌復發與轉移有良好的臨床療效，具有不良反應小、耐藥性弱、經濟負擔低等優點。然而中藥復方的成分復雜，各單藥組成劑量沒有統一標準，不良反應、毒副反應與劑量之間的關系較為模糊，這些都值得深入研究。結合現代先進科學技術與臨床實踐基礎，篩選出中藥的有效成分，使中藥更高效地發揮其長處，是臨床及研究人員需要努力的方向。