醫院臨床試驗倫理跟蹤審查工作的實踐與體會

□ 陳苑 CHEN Yuan 葉苗苗 YE Miao-miao 張園海 ZHANG Yuan-hai 朱雪瓊 ZHU Xue-qiong

隨著醫院臨床試驗及多中心臨床試驗合作項目的開展，研究者越來越重視臨床試驗所需的倫理審查[1]。臨床試驗項目的研究方案獲得醫學倫理委員會(簡稱倫理委員會)初始審查批準后，方可開展相關研究，但這并不意味著倫理審查工作的結束。倫理審查工作涵蓋研究啟動前的初始審查及貫穿研究全程的跟蹤審查。目前，跟蹤審查是倫理審查工作中較為薄弱的環節，本文結合倫理跟蹤審查的類型與內容，對醫院倫理跟蹤審查工作進行歸納，提出進一步完善跟蹤審查的相關措施。

倫理跟蹤審查的類型及內容

跟蹤審查是指對獲得初始倫理審查批準的臨床試驗項目進程開展追蹤審查、監督以及評價的過程，并根據審查結果決定該研究是否進一步開展，從而充分保護受試者在臨床試驗過程中的權益[2]。跟蹤審查貫穿于臨床試驗自倫理審批之日至臨床試驗結束整個過程[3]，主要體現在以下6 個方面：

1.修正案審查。指臨床試驗進展過程中對受試者招募材料、受試者知情同意書或研究方案等的任何修改的審查。倫理委員會審查通過后，方可按照修改版方案實施。若遇到研究方案不立刻更改，會對受試者或研究人員造成緊急危險的情況下，則允許研究者在修改方案實施后，向倫理委員會做出書面報告并接受審查[4]。此時，倫理委員會通過評估研究方案修改后的試驗風險與受益，給出相應的倫理審查意見。

2.年度/定期審查。倫理委員會在初始審查時評估臨床試驗的相關風險，并根據風險程度及臨床試驗的開展周期，決定該研究項目的年度/定期審查頻率。對不大于最小風險的臨床試驗項目，審查頻率為每年一次；中等風險的臨床試驗項目，審查頻率為6 個月一次；而高風險的臨床試驗項目，每3 個月至少審查一次。倫理委員會要求研究者及時主動提交跟蹤審查申請和臨床試驗研究報告，包括：研究的具體進展情況及遇到的困難、暫停或終止的原因、發生嚴重不良事件的情況、違背方案情況等。倫理委員會詳細審查臨床研究進展情況后，再次評估該研究項目的相關風險與受益。

3.嚴重不良事件(Serious Adverse Event，SAE)審查。指對臨床試驗進展中發生的SAE 的審查，內容包括：發生的程度和范圍是否影響臨床試驗的總體風險及受益，以及是否第一時間對受試者采取合理有效的醫療保護措施。嚴重不良事件是指臨床試驗開展中發生的受試者住院治療、延長住院時間，影響受試者工作能力，導致受試者傷殘或受試者的胎兒先天畸形、危及生命或死亡等的事件[5]。申辦者和/或研究者應該在知曉SAE 發生的24 小時內上報倫理委員會，并闡述和提供判斷此SAE 是否與試驗相關的依據。倫理委員會在審查SAE 報告后，再次評估該研究項目的相關風險與受益。

4.不依從/違背方案審查。指對研究開展中出現的不依從/違背研究方案事件的審查，重點審查是否影響受試者權益、是否影響該研究項目的總體風險受益。倫理委員會規定申辦者和/或研究者必須充分闡明發生違背方案的原因、導致的結果及采取的應對措施。由于研究者沒有按照初始審查批準的方案開展研究，損害了受試者權益或者導致重大/持續的方案偏離，倫理委員會需根據風險的大小采取相應的處理措施。

5.提前終止試驗的審查。指對申辦者和/或研究者提前終止試驗的審查[6]，主要根據研究者遞交的材料評估本次提前結束試驗是否會給受試者帶來潛在危險。倫理委員會重點審查受試者健康和權益是否會因為試驗的提前終止而受到損害，并據此做出是否同意提前終止試驗的意見。

6.結題審查。指對申辦者和/或研究者遞交的研究項目結題報告的審查。倫理委員會根據報告內容，審查研究過程是否按照批準的研究方案開展，是否按要求上報SAE、試驗風險是否超過預期評估、臨床試驗結束后是否需要繼續采取相關受試者保護措施等方面內容。

倫理委員會根據跟蹤審查的結果對研究項目做出同意研究繼續進行、修改后同意繼續進行、暫停研究或終止研究等決定，并及時傳達給申辦方和研究者[7]。

倫理跟蹤審查的現狀與存在的問題

倫理跟蹤審查是對臨床試驗的開展進行質量監控的有效措施和關鍵環節，有利于加強受試者權益的保護[8]。中醫藥局關于印發《中醫藥臨床研究倫理審查管理規范》的通知(國中醫藥科技發〔2010〕40號)[9]及《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》(國食藥監注〔2010〕436 號)[10]中明確指出：倫理委員會應當對所有通過初始審查的臨床試驗開展跟蹤審查，自研究開始直到研究結束。而且2016 年12 月12 日國家衛生和計劃生育委員會發布的《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》中指出，對已審批通過的臨床研究項目，倫理委員會應當指定委員負責該項目的跟蹤審查[11]。各項法規均表明了倫理跟蹤審查在臨床試驗研究中的必要性及重要性，但是仍存在一些問題，包括：(1)臨床試驗開展過程中跟蹤審查的意識較薄弱及總體重視程度不夠；(2)缺乏具體明確的跟蹤審查規范及操作流程；(3)缺乏完善的倫理跟蹤審查管理制度；(4)申辦者和/或研究者對臨床試驗開展中的跟蹤審查配合度低等。

部分醫院的倫理委員會重點關注開展臨床試驗的初始審查，往往忽視了試驗進展中的跟蹤審查[12]。一項調查48 家三級醫院的研究表明，25.4%的倫理委員會在研究項目進展中沒有實施跟蹤審查[13]。中國臨床試驗注冊中心在2009 年6 月開展的首屆臨床試驗倫理審查培訓班，對學員進行的問卷調查結果顯示，44.4%的倫理委員會沒有進行跟蹤審查[13]。由此可見，部分醫院倫理委員會對實施倫理跟蹤審查工作的重視程度遠遠不夠。

在審查質量方面，由于缺乏統一具體的操作規范及審查標準，倫理跟蹤審查程序過于簡單，導致跟蹤審查工作多數流于形式，沒有達到預期的審查效果。以年度/定期審查為例，目前部分倫理委員會出具的倫理初始審查批件中，缺乏該項目提交年度/定期審查的規定時間說明或者籠統地以一年為界限；部分倫理審查批件中，即使規定了年度/定期審查的報告遞交頻率，由于研究者缺乏對跟蹤審查的深入認知，導致書寫的報告相對片面、不夠具體詳細，部分研究者不按規定的時間向倫理委員會遞交年度/定期審查申請及研究進展報告；甚至少部分研究人員認為跟蹤審查毫無意義。

修正案倫理審查申請是倫理委員會接收較多的申請，部分項目的申辦方和(或)研究者頻繁提交修改方案的申請。大多數提出方案修改的原因包括：入組標準和排除標準修改、隨訪期增加檢查項目、樣本估計量不足、參加研究的單位變動、語句描述有誤等。說明研究者在方案啟動前，在設計上考慮的不充分、不嚴謹。修正案審查的申請數量多，但是大部分單位僅單純備案，不開展審查，沒有充分評估方案的修正是否會給受試者帶來傷害。

同樣，針對申辦方和(或)研究者對方案違背報告的倫理審查申請，絕大多數倫理委員會主要以接收備案為主。報告中提及的方案違背情況有訪視超窗、違背給藥標準、隨訪檢查漏做、合并用藥等，部分報告中未寫明違背方案后的處理措施。雖然，部分研究方案的違背不會對受試者的安全與受益造成嚴重影響。但是，某些違背如隨訪檢查漏做可能會給受試者帶來安全隱患，不能及時發現受試者可能面臨的健康問題并對其采取保護措施。從側面反映出研究者與受試者溝通不充分、不緊密，研究者對研究方案的理解不透徹等。

關于嚴重不良事件的審查，部分倫理委員會對SAE 的管理主要采用登記制度，接收相關報告并備案。研究者有時僅提交SAE 首次報告，未隨后遞交SAE 隨訪報告和總結報告，而且經常出現SAE 的漏報或獲知患者SAE 的時間滯后，SAE 與研究藥物的因果關系沒有做出準確的判斷等。

在審查形式方面，倫理委員會委員很少到試驗現場進行實地調研，而是依賴于研究者或申辦方的書面報告。

醫院倫理跟蹤審查工作實踐與體會

溫州醫科大學附屬第二醫院于2001 年成立醫學倫理委員會，主要負責“涉及人的生物醫學研究”的倫理審查工作，經過近20 年的工作經驗積累，形成了一整套完善的審查制度和規范流程。醫院倫理委員會以保護受試者權益為核心，嚴格開展初始審查、跟蹤審查等各項倫理審查工作，以期保證醫院科學地、符合倫理地開展臨床試驗。自2016 年開始，醫院在倫理跟蹤審查管理工作方面，借鑒國內跟蹤審查工作做得好的華西醫院、浙江大學附屬醫院等所倡導的先進理念，在實踐工作中逐漸形成了一套跟蹤倫理審查的標準操作和規范。

1.制定嚴格規范的跟蹤審查操作程序。醫院倫理委員會針對倫理的各類跟蹤審查，制定了一套適合醫院的操作程序及審查要點。首先，倫理委員會在初始審查時全面評估臨床試驗的相關風險，并根據該項目的風險程度以及項目開展的周期決定所有通過初始審查的臨床試驗研究項目的后續跟蹤審查頻率，3 個月到一年一次不等，每年至少一次。倫理委員會在給出的審查批件中，明確注明審查頻率及相應的審查日期，倫理委員會秘書適時提醒研究者按時遞交年度/定期審查申請。同時，批件中注明倫理委員將對試驗全過程進行跟蹤監督，要求研究者及時提交各類跟蹤審查申請。如果研究者/申辦方逾期一個月沒有按規定遞交申請，倫理委員會有權終止其試驗，如項目研究者希望再次啟用該試驗方案，則需重新遞交申請。

1.1 書面申請，形式審查。研究者根據不同類別的審查提交相應的資料和表格。例如：審查修正案時，研究者需要提交審查修正方案的申請表、修改的研究方案、修改后的知情同意書等；針對年度/定期審查的資料準備，研究者需要提交審查申請表、研究進展報告、年度/定期審查的決定文件等資料。倫理委員會秘書初步審核審查申請表和相關說明材料的完整性及正確性，合格者則受理申請，不合格者則退回，要求負責人補充材料后再次申請。

1.2 受理材料，安排主審。倫理委員會收到研究者提交的相關申請材料后，首先確定跟蹤審查方式：會議審查、簡易審查、緊急會議審查。針對倫理委員會已審批通過的研究方案的微小改動，研究項目的總體風險受益比未發生明顯改變的修正案采取簡易審查方式[10]，其他的修正案審查采用會議審查方式。關于年度/定期審查，針對尚無受試者納入的臨床試驗，或受試者干預已完成的臨床試驗，年度/定期審查采取簡易審查方式，其余情況均采用會議審查方式。關于SAE 審查，針對發生在本中心、與干預措施有關，且為非預期的SAE 采取會議審查；簡易審查中主審委員認為不能簡易審查或兩位審查委員意見不一致時，采用會議審查。原則上，初始審查的主審委員優先選擇作為該研究項目跟蹤審查的主審委員，以保證審查的連貫性。針對SAE 的審查，在選擇原主審委員的基礎上，有負責SAE 專項審查的委員參與審查，以保證審查的質量。

1.3 分類審查，做出決定。倫理委員會開展會議審查的程序，同項目初始審查的程序[14]。由倫理委員會辦公室成員介紹簡易審查項目情況，如有疑問，由研究者答疑。會議審查項目，研究者匯報自批準后項目開展過程中的相關情況，包括研究中不斷發生的新情況。針對修正案審查，重點匯報在原研究方案基礎上修改的內容及原因。各位委員現場提問，并重新評估臨床試驗風險程度及總體風險受益比情況，判斷其是否變化，決定是否需要更改跟蹤審查的頻率。最后，倫理委員會委員做出倫理審批意見并寫出書面評審意見，只有獲得超過1/2 委員同意的研究方案方為通過倫理審查。秘書匯總投票票數后，當場宣布投票結果，倫理委員會當場做出審批結論。會后秘書將審查意見匯總反饋給研究者/申辦方及其他參與機構等。如審查方案違背申請，對違背納入及排除標準、用藥違背方案、隨訪檢查漏檢、兩次及兩次以上訪視超窗等，倫理委員會審查后，給予研究者書面公函，要求研究團隊加強培訓，確保接下來的試驗過程中不再有相同或類似的情況發生。

2.關注審查要點，嚴格審查。對各類跟蹤審查，倫理委員會嚴格按照相應的審查要點進行審查，如修正案審查中，修改研究方案的原因是否恰當，修改的具體內容是否合理，方案修改是否對已經納入并參加試驗的受試者造成不良后果，方案修改是否增加研究風險及改變研究的總體風險/受益比，方案修改是否影響受試者權益等。審查SAE 時重點關注：SAE 的發生與臨床試驗干預措施是否相關、其相關性的判斷是否合理；SAE 的發生是否改變臨床試驗預期風險與受益的評判；是否及時有效地對受損傷的受試者采取醫療保護措施；是否給予其他試驗納入者相關的預防及醫療保護措施；是否需要修改受試者知情同意書或研究方案等要點。

3.加強倫理委員會委員與研究者的倫理知識培訓。倫理委員會委員審查能力的不斷提升，是提高跟蹤審查效率及質量的關鍵。醫院鼓勵倫理委員會所有委員參加各種與倫理相關的繼續教育活動，每年至少參加一次省級及以上級別的倫理培訓，包括對倫理跟蹤審查知識的培訓。

醫院在努力豐富倫理委員會委員倫理知識儲備及提高倫理審查能力的同時，注重加強對申辦者和研究者倫理知識的繼續教育。研究團隊人員除了參加國家藥監局認可的藥物臨床試驗質量管理規范(Good Clinical Practice，GCP)培訓，還需積極參加倫理相關培訓，將研究者被動應付倫理審查改變為主動考慮對受試者權益的保護，讓保護受試者權益的觀念貫穿整個研究過程。同時，使研究者能夠積極主動的將臨床試驗研究中不斷發生的新情況向倫理委員會反饋，及時遞交各類跟蹤審查申請。

4.采取主動審查和被動審查相結合的跟蹤審查方式。主動審查是指倫理委員會委員對研究項目進行實地調研或電話訪談，抽查知情同意的實施過程及相關資料，通過與受試者溝通了解知情同意的具體實施情況、受試者補償的落實情況等。而被動審查是指倫理委員會委員定期審查研究者遞交的書面報告。倫理委員會委員采取主動審查和被動審查相結合的方式有效開展跟蹤審查。

在前期總結SAE 及方案違背的跟蹤倫理審查過程中，我們發現其主要原因是研究者與受試者對研究方案的理解不透徹，研究者與受試者的溝通不充分。因此，加強研究者與受試者的溝通培訓，同時注重加強倫理委員會委員與研究者的溝通。項目實施過程中如出現多次違背方案，兩次及以上的嚴重不良事件以及受試者抱怨等情況，倫理委員會委員進行實地訪查。自2016年開始，醫院將實地訪查研究實施過程納入倫理日常管理工作，每季度組織倫理委員會委員到臨床試驗基地查看實施情況。

5.加強信息化平臺建設與管理。建設臨床試驗和倫理審查交互的網絡平臺[15]，有助于對臨床研究項目開展進程與倫理審查的同步管理。倫理委員會委員和秘書通過網絡平臺，實現對研究項目整個研究過程的持續監管。信息化平臺除了為研究人員提供文檔資料的下載，申辦方、研究者也可以通過網絡提交倫理審查申請，倫理委員會委員通過網絡平臺開展審查，秘書及時更新倫理審查狀態。同時，設定項目的跟蹤審查提示，加強臨床試驗倫理跟蹤審查的過程管理。

倫理跟蹤審查環節在整個臨床試驗開展過程中不可缺少，在一定程度上促使臨床試驗盡量按照初始審查審批通過的研究方案開展研究，在受試者保護方面發揮了重要作用。不斷完善跟蹤審查工作，能夠進一步規范臨床試驗進程，促進醫院臨床試驗的不斷發展。