傳染病大暴發期間的臨床研究：理論合理性和實踐可行性*

朱 偉

暴發于2020年1月的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情，是我國繼SARS后的又一次傳染病大傳播。此次大暴發，較之以往，無論在規模、傳播速度，還是感染的范圍方面，都史無前例，并在全球范圍形成了大流行。迄今為止，仍無有效的藥物或干預措施。更令人擔憂的是，病毒還在傳播過程中發生變異，目前已在歐洲暴發了第二波疫情。可以說，在相當長的一段時期內，COVID-19會對人們的健康和生命形成威脅，對人們的生活和工作產生嚴重困擾和影響。

突發而至并在人群中迅速傳播的疾病，往往具有高傳染性、高致死率、低治愈率的特點。面對傳染病在人群中大面積暴發，新療法和新藥物的迅速研制刻不容緩。此次疫情大暴發中，各國的醫生和研究者都在嘗試新的治療藥物和方法，以盡快讓患者獲得有效治療。不過，這樣的嘗試，并非一蹴而就。通常新藥的研發周期長達十數年，并要在反復檢測安全性后，才能應用到患者身上。不僅如此，它在具體的試驗過程中還可能會遭遇到實際的困難。

筆者嘗試從治療和研究在倫理基礎及政策導向上的差異入手，分析在流行病大暴發期間擴大臨床試驗性治療及縮短研究進程策略的不足；闡明知情同意的倫理原則和預警的監管原則是衡量臨床研究規范化和安全性的不可動搖的基準。筆者認為，階梯式群試驗可能是流行病大暴發期間較為合宜的研究性治療策略。

1 新療法探索的可能性和困難

在臨床上，進行試驗性的治療、擴大已有藥物的適用范圍、探索新的治療方法，是尋求治療難治疾病的較為便利而快捷的方法。這些探索性的藥物或治療措施，往往是醫生們多年臨床經驗和醫學知識的積累。例如，此次國內疫情暴發期間對中藥的使用，就與此類似。據國家中醫藥管理局發言人報告，全國COVID-19確診病例中，有74 187人使用了中醫藥，占91.5%，其中湖北省有61 449人使用了中醫藥，占90.6%[1]。當然，通常臨床中試驗性的治療，更多的是指西醫醫師的一些試驗性嘗試。

治療特權是試驗性治療的一種較為典型的方法。它特指，醫生面對垂危或久治不愈的患者且無有效治療手段和藥物的情況，有權為了患者的利益，擴大使用對某種疾病有效的藥物，或者把幾種在其他疾病治療上有效的藥物進行混合使用。例如，醫生根據既有的醫學理論知識和臨床經驗，會推斷出某種或某幾種藥物可能會對疾病的治療有幫助，并嘗試給患者使用；或者，醫師根據以往臨床中觀察到的類似病例，發現使用某種或某幾種藥物會產生有益的臨床效果，從而應用這些藥物進行治療[2]。此次疫情期間，許多中醫醫師從祖傳的藥方、古代醫典中，尋找治療瘟疫的藥方，經過改良運用于臨床，也屬此類探索。

與此相類似的是同情用藥。其核心內容是允許一些沒有充分安全性和有效性證據的試驗性治療，基于同情的方式，給指定的、往往是無藥可醫的患者使用。這些新療法，或者已具有一些臨床前的證據，但可能并不充分，或尚未獲得銷售許可[3]。

從臨床實踐的具體效果來看，治療特權和同情用藥，能夠較好地把治療和研究結合起來，縮短實驗室和臨床應用的距離，使研究性治療為患者可及。那么，此類在特定臨床情形中運用的探索性的治療策略，是否同樣可以擴大運用于大暴發的傳染病治療中呢？

是或否的回答，在很大程度上取決于試驗性治療或同情用藥在臨床中運用的特點。在通常的臨床實踐中，試驗性治療或同情用藥是醫師對指定的個體患者的治療。這些嘗試和病例積累到一定程度，可以再進行回顧性的總結和研究，或再按臨床隨機對照研究作進一步的證實，以獲得普遍性的科學證據。在沒有對這些進行驗證前，醫師針對個體患者進行的試驗性治療或指定患者的同情給藥，其適用的對象僅是幾個或少數患者；所產生的結果或影響，范圍有限。

傳染病大暴發，則意味著疾病迅速在人群或人口水平上蔓延，這時有限的臨床試驗性治療和探索，擴大到人群或人口的傳染病治療時，可能會面臨一系列的問題。

首先，某些在有限范圍內、被臨床醫師認可的具有有效性的藥物和治療措施，可能無法滿足群體水平上患者的大量需求。由于傳染病的大暴發，患者人數在短時期內劇增，有限的藥物和治療手段，受到急劇增長的醫療需求的擠兌。此次COVID-19暴發初期，醫療資源緊缺的情況就充分說明了這一點。起初，醫護人員連基本醫療防護的口罩和防護服都相對短缺。

其次，擴大試驗性治療或增加同情用藥，還涉及成本效益的合理性問題。如果說，在搶救個體患者，基于同情或治療的特殊情況，而給予昂貴的護理和治療的話，那么，在公共衛生突發事件中，對于群體的昂貴用藥或重癥監護和治療，是不可能達到的目標。也就是說，臨床中用于救治個人的昂貴成本，擴大至群體病患時，治療恐難以為繼[4]。這次COVID-19流行中，部分地區和國家，如意大利所面臨的醫療資源癱瘓，醫生不得不選擇患者生死的殘酷局面，就證明了這一點。

再次，最為關鍵的是，局部范圍的臨床試驗性治療的探索，還需要從更多的患者/受試者那里得到驗證，以確保它在科學上是可靠和安全的。當傳染病大暴發時，如果急于把基于個體或少數患者的治療，擴大到人群或人口水平時，無論是治療特權，還是同情用藥，就意味著有可能放寬藥物的使用范圍，或放松新藥的適用標準。這樣，藥物的安全性和可靠性恐難以得到保障，患者有可能受到進一步的傷害。

以上這些情況表明，運用于個體的、在極端情況下未經證明的治療，要在公共衛生突發事件中，引用至更多的個體時，可能會面臨實際的困難。

還有一種彌合治療和研究差距的方法，就是縮短新藥、新療法研究過程的策略。這個策略在20世紀80年代嘗試過。那時，由于艾滋病的大流行， 美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)曾經修改了患者獲得研究性治療的政策。例如，對于艾滋病治療藥物——齊多夫定的研發，FDA實施了一些政策，以加快試驗進程。FDA規定，對于治療威脅生命和嚴重疾病的藥物，取消Ⅲ期臨床試驗的評估。不過，較早期的Ⅰ期、Ⅱ期試驗，仍必須設置對照組，并且在第Ⅰ期、Ⅱ期，只限于研究，不能用于治療。它還要求擴大試驗數量，以彌補第三階段的不足，藥品上市后仍需要進一步監測研究等[5]。

從總體上說，這樣的加速研究，使整個試驗過程縮短了，患者可以更快地獲得治療。但事實上，從單個患者的角度來看，及時獲得治療的問題仍然沒有解決。由于患者無法盡早加入到早期階段的研究中，許多患者在加入Ⅱ期試驗獲得批準之前可能已經死亡。同時，由于臨床隨機對照試驗的嚴格限制，在盲法平行的對照中，對照組的患者還是無法得到試驗藥物。對于這些患者來說，獲得研究性的治療就會被延遲或耽擱。

如果把加快研究進程的策略，運用于傳染病大暴發的病患，問題可能會變得更嚴重。除了有可能無法使患者提前獲得更多的研究性治療的機會外，還有可能因為研究者和患者的急于求成，而使研究得不到嚴格的監控，使他們暴露于額外的、不必要的風險中。例如，截至2020年7月4日，中國臨床試驗注冊中心網絡共注冊的有關新冠病毒的臨床試驗為713個[6]。世界衛生組織國際臨床試驗注冊平臺上，截至6月底已注冊的新冠病毒臨床試驗，已達3 844個[7]。 如此多的研究項目緊急上馬，能否對項目進行有效監管？會否存在標準放松的現象？這些都是存疑的。

總之，用擴大臨床試驗性治療、同情用藥和加速研究進程，來縮短治療和研究差距的策略，不適用于在傳染病大暴發期間對群體的治療或對他們進行治療性研究。

2 臨床研究的倫理依據及其挑戰

無論是擴大試驗性治療范圍，抑或是加速研究進程，其策略的適用性在于，能否在治療和研究之間找到一個平衡點？即在為患者人群實施新療法或新藥物研究的同時，及時為他們提供所需要的治療。

不過，由于治療與研究所要達到的目的，及所依據的倫理基礎不一致，這樣的平衡點卻難以把握。因為治療針對的是患者個體，其倫理合理性是個體患者獲得治療并康復；而在人群層面上使用新藥物或新療法，其本質是研究。后者通過收集證據，獲得普遍化的知識，使未來的，而不是當前的患者受益。治療中患者承擔的風險，其合理性是從自己獲得治療、康復來辯護；而參與研究的受試者承擔風險，由于不是為了從研究中直接獲益，因而其合理性則側重從未來患者和社會受益來辯護[8]。

正是由于治療和研究在根本目的、實施對象、方法、風險的正當性上存在差異，因而，其倫理辯護的基礎、導向的實施策略也不同。處于研究中的患者/受試者，由于他們是為未來患者承擔風險，因而，盡量減少他們的風險、確保其安全，是優先于研究的科學價值的，由此制定的具體倫理指導原則、政策導向，也以減小研究參與者的風險為主旨。

以知情同意原則為例。這一原則是對治療和研究進行規范的核心，由于臨床和研究所承擔的風險和受益的主體不同，因而，具體貫徹和實施的要求也有所不同。在實施知情同意原則四要素——信息的告知、信息的理解、同意的能力及自由表示的同意時，臨床治療可能會對同意的能力及自由表示的同意的貫徹有所讓步和妥協，在某些情形下允許家長主義的干涉。但在研究中，它更突出、注重個人同意中的自由，強調個人參與研究須不受脅迫或無壓力、無不當影響地做出決定，即同意不僅是自愿的，也更是自由的。同時，對于無行為能力表示同意的受試者，參與研究的條件作了種種的限定[9]。這里所暗含的預設是，參加研究是有風險的，不參加才是安全的，這樣的規范以及對風險的嚴格控制，就是讓受試者明白，不能為了額外的受益而置自身風險于不顧。與此同時，受試者的知情同意還要受到倫理委員會的嚴格評估和審查。

不僅如此，為了保障受試者的安全，在臨床試驗的一系列政策和法規的制定與執行中，還貫穿了預警原則(precautionary principle)或預警策略(precautionary principle)。預警原則或策略，是指對不確定的危險應采取一種謹慎的態度。研究中的預警原則，是指在缺乏廣泛科學知識的情況下，處理潛在的危害應采取預警、暫緩和審查的原則或策略[10]。該原則已成為可持續發展、環境保護、醫療衛生、貿易和食品安全領域中，相關國際條約和宣言的基本原理。在歐洲聯盟體系的某些法律領域，已將預警原則作為一項法定要求。

醫學領域的預警原則常用于新藥、新干預措施的試驗和使用，它是“不傷害”倫理原則在臨床試驗中的具體體現。這一倫理原則要求，在對患者進行治療前，必須確定不會對他們造成不可逆的傷害。“確定性”是其特點。而所采用的科學方法，就是根據實驗和觀察的證據來制定預測模型，減少不確定性所產生的影響[11]。 這一原則在臨床和公共衛生研究領域的體現，就是要求實施的研究計劃要詳盡，保護患者/受試者的措施要得當，研究方法要具有合理性，研究的預期結果具有現實性和可靠性，等等。原則所體現的相關規定，都在相應的倫理準則中得到體現，如《赫爾辛基宣言》等。

在這一原則下，長期以來，人們對研究用新藥的管制非常嚴格和謹慎。在通常的臨床試驗中，預警原則意味著，除非有足夠的證據證明新藥和新干預措施安全有效，否則對它們用嚴格、精確、冗長的研究計劃來加以監管。通常必須通過三個階段(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)來驗證安全性、有效性。有時，新產品上市后還要進行監測研究，以評估長期的安全性和有效性。一種新藥按照通常的規則進行測試，可能需要15年。

預警原則或多或少蘊含著這樣的預設，即我們應謹慎使用安全性尚不明確的藥物或干預措施，并且要有預測和預案。它要求，如果研究項目有可能對公眾或參與者有傷害，那必須有相當程度的安全性證據，保障他們的安全。這就意味著，在進行研究時，對未來風險的考慮，勝于當前的可能不太明顯的受益，即安全性優先于受益。所以，以預警原則為基準來規范藥物試驗，一方面，的確使藥物臨床試驗得到了有效的規范，保障了受試者的安全；但另一方面，它倡導的嚴格、精確，以及為防止危害而延緩引入具有風險的新療法、新藥物，可能使許多患者因此喪失預防疾病和及時治療的機會[12]。

所以，在知情同意和預警原則的指導和規范下，受試者安全能夠得到最大程度的保障，但這是以研究過程的冗長和延遲為代價的。在這個過程中，無論研制出來的藥物多么有效，許多患者因等不及新療法和新藥物的問世，而遺憾離世。而這一現象，在急性傳染病大暴發期間尤甚。由于疾病傳播速度極快，大量的患者需要在短時期內得到及時的治療和救治。任何延遲，對于他們來說都是災難性的。

從這個角度來看，以保障患者/受試者權益和安全知情同意和預警原則，似乎延緩和阻礙了臨床試驗的迅速推進，對于這兩個原則的貫徹，似乎更不利于或反而有損于急需救治的患者的利益，尤其是在流行病大暴發期間。那么，這是否意味著，當流行病大暴發時相應的倫理和監管原則可以作適當的妥協或讓步呢？

3 流行病大暴發期間知情同意和預警原則的必要性

在流行病大暴發時期，突發傳染病在人群中傳播，大量人員被未知病毒感染，無有效藥物，這時，急需對大量患者進行治療的同時，開展臨床試驗。與此同時，社會公眾因疾病的迅速蔓延會普遍恐慌和混亂，基礎設施會很快在大量的患者涌入時消耗殆盡，醫護人員也可能在猝不及防的大暴發中感染疾病。在這種情況下，以知情同意和預警原則來規范擬開展的臨床試驗，除了會面臨一般研究情形的問題外，還將遭遇更多的新問題。

首先表現在，醫方和患方均對新藥物、新療法有迫切愿望。醫方急于研制和探索新的干預措施，而患者急于獲得新的方法和措施。所以，在研究方面，緊急的需求和迫切的意愿，使研究者無法充分、從容地收集有效的研究證據；研究方案的可靠性和嚴密性，也來不及推敲，甚至精密的研究方案、冗長的研究和征求同意的過程，似乎變得不合時宜。許多研究項目會紛紛上馬，以至于研究對象——患者的數量不夠，或者因同意不到位而對患者形成再次的傷害。

患者一方，為了急于獲得治療，更易對參與的研究產生治療誤解。在無有效藥物和療法的情況下，患者或許只有參與研究才能獲得可能的藥物。他們可能會病急亂投醫，對試驗中的藥物過于樂觀，高估參與研究的受益，低估或忽視可能的風險；也有可能在沒有充分理解參與研究內容的基礎上，甚至沒有認真閱讀知情同意書而簽字，貿然加入研究。研究人員，也可能因為患者迫切的愿望，而忽略知情同意的貫徹，或放松對研究過程的嚴格執行和要求。類似的情況就曾經發生過，如2003年北京地壇醫院的艾滋病研究。參與試驗的艾滋病患者把研究誤以為是治療，形成了治療誤解，造成了嚴重的負面影響[13]。

同時，流行病大暴發期間，因為大量人群得病，社會和醫療資源無法滿足所有的需求。許多人因病發突然，要么獲得有效治療的機會有限，要么根本無法獲得治療，或者可能根本得不到應有的照料。這些情形，都會使他們處于極度脆弱的心理狀態，其獲得相關知識來評估風險的能力會隨之減弱，實際接受或拒絕參加新藥臨床研究的自由意志也由此受阻。 所以在傳染病大流行期間，患者/受試者的脆弱性會更為加劇、自主性也更為削弱。

不僅如此，大流行中，醫師/研究者存在的利益沖突，可能比通常的研究情形激烈。在通常的研究情形中，研究人員會從研究項目中獲得相應的利益，如項目經費、專利等經濟收益、社會名譽、職稱晉升等。研究人員對利益的片面追求，有可能會使其研究對象——患者/受試者，暴露于更大的風險中。而在傳染病大暴發時，利益沖突的情況更甚。大量人群患病或去世，沒有針對性的有效藥，任何研究的發現，都有可能是新的突破和創新，相應地，研究者從中獲得相關利益的可能性和幾率也大大增加。對于研究人員來說，無論是源于匡世濟民的高尚動機，還是出于為科學突破而名利雙收的愿望，總之，傳染病大暴發空前地激發了科研人員的研究動力。因而，在這期間，也更易發生研究人員急功近利的現象。而且，由于受傳染病感染的受試者，死亡的可能性很大，所以，即使研究本身導致受試者死亡，可能會比一般研究情形更易被忽視或隱藏，研究人員被追責的可能性也要小于通常的研究情形。

在流行病大暴發期間，研究者和受試者風險不對稱情況還會更嚴重。在一般研究情形下，臨床試驗的風險與研究中的療法或藥物相關，此風險往往由研究對象來承擔，所以研究本身就存在研究者與患者/受試者之間風險不對稱的情況。而在傳染病大暴發期間，疾病的感染極強，醫師/研究者因診治患者，而往往是處于感染風險的最前沿。如果沒有充分的感染控制設施，例如，為此類研究而設計的診所提供無菌環境、氣閘， 以及防護服和口罩，那么，進行醫師/研究者們的工作可能很危險。但是，如果專用的設備裝備，降低了研究人員的風險，那么，相形之下，受試者可能面臨的風險會更大。而且，在傳染病大流行期間，一旦有新療法研發出來，公認的規則是優先讓醫護人員獲得，因為他們身負治病救人的職責。保障他們的健康，可以使他們幫助和救治更多的人。但另一方面，當醫護人員同時也是研究人員時，那么，他們又一次會顯得比患者/受試者更具優勢、風險更低。這種情況如果發生社會秩序混亂，公眾恐慌、社會普遍不信任的社會境況中，就易于引發新的不信任和沖突。

以上這些情況都表明，傳染病大暴發期間，患者/受試者承擔的風險可能更大，他們的自主性更為削弱，地位也會更為脆弱。在這種情況下，他們的權益、健康和生命，更需要得到合理和安全的保障。知情同意和預警原則所面臨的新困難，恰恰要求對這些原則的貫徹需更加嚴格，它們的規范和監管不能缺位。原則的任何妥協或讓步，無助于對患者/受試者的有效保護，同時也會阻礙治療性研究的順利開展。

4 階梯式群試驗：大暴發期間臨床和治療的有機結合

無疑，在傳染病大暴發期間，相關倫理和監管原則的規范是絕對必要的。我們所要做的是，在有效貫徹相關的倫理和監管原則的同時，推進治療和研究相結合的策略。這樣的策略，是適用于群體的研究性治療的方法，而非僅針對個體的試驗性治療的擴展，或簡單地縮短研究進程。基于此，近年來陸續有專家推薦的階梯式群試驗，是不錯的選擇。

階梯式群試驗，也稱為階梯式楔型試驗(stepped-wedge trial,SWT)，或階梯或楔型群試驗(stepped-wedge cluster trial,SWCT)。這種科學試驗方法與傳統的臨床隨機對照研究(randomized controlled trail,RCT)不同。在傳統的RCT中，將試驗的參與者同時隨機分配到接受治療的組(治療組)和不接受治療的組(對照組)。但在SWT中，不是對一部分研究參與者進行治療，而是所有或大多數參與者將以波狀或“階梯式”方式接受治療。例如，將新的研究性疫苗或治療方法引入選定的人群，而等待治療的人群則為對照組。隨著更多藥物生產出來，暫時作為對照組的人群可以被逐步納入到研究中。這一研究方法，比較適合在衛生資源供給緊張、無法同時提供給所有患者的傳染病大暴發時[11]。

階梯式群試驗，比之傳統RCT，有諸多優勢。首先，這種群試驗中，每個人都有機會進入到試驗組獲得治療。這樣，研究可以在收集研究數據的同時，也可以廣泛地使患者獲得治療的機會。因而，不僅招募受試者更為容易，而且在倫理上也更符合公平的原則[14]。同時，采用群試驗，也不會發生醫師-科學家將治療藥物分發一名患者，而拒絕治療另一名患者的情況。醫師對每位患者的治療和照護職責可以保持不變。

其次，可以實現社會和物理隔離，與研究數據收集、病情觀察相結合，使預防、研究和治療在某種程度上結合起來。當傳染病大暴發時，在沒有特效藥物的情況下，非藥物的物理控制是應對公共衛生突發事件的首選。政府和相關衛生行政部門工作者，會通過社會控制和監測來了解疾病的進展。例如，通過跟蹤病例了解疾病感染的傳播機制及持續時間；通過隔離受感染的患者、限制人們一定的活動自由，甚至關閉公共場所、停止國際旅行的航班，來阻隔和減緩疾病的大范圍傳播。而這些方法，又與階梯式群試驗要收集的數據相契合。由于采取了病例跟蹤和人群隔離的策略，有關藥理作用數據的收集、病情的監測也更為方便；而相應地，對于群藥理數據的收集，又有利于地理和社會隔離策略的實施。

當然，階梯式群試驗的實施是有條件的，它存在的條件是群組內患者的相似性，同時，與單獨的隨機試驗相比，群試驗需要更多的患者，研究期會持續較長的時間，并且所有受試者最終都會接受治療，因此，費用可能會顯著增加[15]。 另一個不利因素是，由于這類研究對所有參與研究的人都進行干預，且干預的時間有先有后，這樣會模糊干預的有效性，研究結論的精確度也會有影響[16]。 SWT的設計和分析由此也比其他類型的隨機試驗更為復雜[17]。

因此有研究者提出，階梯式群試驗不應該是流行病大暴發時的首選，而應該是最后的選擇，即在RCT無法推進的情況下才實施，而且，即使采用階梯式群試驗有一定成效，也應該隨后有RCT跟進，以保證研究結果的精確性，避免缺乏良好證據、療效未知的治療成為治療標準[18]。

盡管如此，鑒于傳染病大流行期間大量的人群感染致死率高的疾病，且無有效藥可醫，因而，最大程度地挽救更多的生命，是這期間最為優先的法則。階梯式群試驗，可以使治療和研究得到有益的結合，它有效地縮短從實驗室到臨床的距離，對患者直接實施試驗性的治療，使研究性治療為所有患者所及。不僅如此，相關的知情同意原則和預警原則仍然在其中起規范和監督作用。受試者的入組不僅需要征得他們的同意(即使給他們使用的藥物是當前唯一可選之藥，也要說明清楚；如果有其他藥物可選，也需要告知)，同時，每一群受試者的針對性方案和研究數據的收集，仍遵循相關的程序，受到嚴格的監管和審查。所以，階梯式群試驗不僅可以使患者及時獲得研究性治療，而且可以最大程度上保障他們的安全和權益。

總而言之，階梯式群試驗是傳染病大流行期間優先的策略，它可以在不改變規范研究的相應倫理原則和監管原則的前提下，使研究性治療及時為患者所得。當然，實施階梯式群試驗，并不排斥RCT。相反，當階梯式群試驗獲得一定成效時，RCT應及時跟進，做進一步的驗證。