肺癌患者心理疾病相關問題研究進展*

郭獻平 朱曉莉 袁勇貴

在世界范圍內，肺癌仍然是癌癥高發病率和高死亡率的主要原因，2018年有210萬新增肺癌病例(占總癌癥病例的11.6%)和180萬例死亡，接近1/5(18.4%)癌癥患者死于肺癌[1]。目前，肺癌已成為我國發病率、死亡率最高的惡性腫瘤[2]，且發病率逐年遞增，并發癥發生率較高，對我國人民健康造成了嚴重威脅[3]。隨著科學技術的不斷發展與進步，肺癌的篩查手段愈來愈多，治療措施日益完善，但肺癌的早期診斷依然困難，大部分肺癌患者仍經歷了延遲診斷[4]。大多數情況下，由于早期肺癌患者沒有明顯的臨床癥狀，確診時大部分已處于中晚期，其中超過半數的中晚期肺癌患者失去了最佳的手術機會，許多都需要姑息治療,且預后不良，雖然5年生存率較以前有所提高，但依然很低，其5年生存率僅為19.7%[5]。癌癥嚴重威脅著人類的生命，給患者的生理和心理都帶來嚴重的打擊[6]。有研究表明,癌癥作為一個重要的不良因素，嚴重影響了患者的心理健康,常導致患者出現焦慮和抑郁等心理疾病[7]，除外婦科腫瘤和血液系統腫瘤,肺癌較其他癌癥患者更易出現心理疾病[8]。在中國，肺癌住院患者中有高達43.2%的患者存在明顯的臨床抑郁癥癥狀[9]。癌癥患者的心理疾病大多沒有接受有效的治療[10]，這間接反映了醫務人員對肺癌患者心理疾病的識別及處理尚不理想。因此，研究肺癌與心理疾病的相互作用以及影響肺癌患者心理疾病的相關因素，可為研究肺癌的發生、發展、治療及為肺癌患者心理疾病的預防和干預提供一定的依據。

1 心理疾病對肺癌患者發病率及死亡率的影響

近年來，心理因素在肺癌發病中的作用備受關注。抑郁癥是一種常見的心理疾病，同時也是一種共患病，在癌癥患者中更為常見[11]。已有研究表明，如抑郁癥、焦慮癥等心理疾病在肺癌的發病過程中起著非常重要的作用，可能是肺癌發病的重要原因之一[12]。一項關于抑郁癥和癌癥風險的系統回顧和薈萃分析表明，抑郁癥與總體癌癥發生風險相關，而且抑郁癥與肺癌之間存在微弱的正相關[13]。雖然抑郁癥作為癌癥發病率預測指標的證據并不明確，但慢性和重度抑郁癥可能與癌癥風險升高有關[14]。患者的抑郁癥、焦慮癥等心理疾病，可干擾治療依從性,降低免疫系統的識別和殺傷腫瘤細胞的能力，從而影響化療藥物的療效，降低患者對化療的敏感性，縮短患者的無進展生存期(progression-free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)[15]，增加不良反應的發生頻率，最終導致生存率降低，死亡率增加[16-17]。一般來說，抑郁癥對癌癥的診斷有負面影響[18]。一些心理健康指數較差的患者，特別是一些處于抑郁狀態或亞抑郁狀態的患者可能不愿意去醫院做肺癌特異性腫瘤標志物及低劑量螺旋CT等檢查。確診肺癌時大多數患者已處于中晚期，由于中晚期肺癌患者的治療不佳，預后較差，導致患者存在嚴重的心理疾病，反過來又影響了患者的生活質量、軀體癥狀和治療效果，導致該類患者的死亡率較無心理問題的患者死亡率有所增高。

2 心理疾病對肺癌進展及轉移的促進作用

隨著生物醫學模式向生物心理社會醫學模式的轉變，人們越來越關注心理疾病在腫瘤發生、發展、轉移中的作用[19]。由于現在日益繁重的生活壓力，人們表現出緊張、焦慮、抑郁等不良的情緒反應，這些因素長期作用于機體，使機體處于一種慢性應激的狀態。超過24小時的持續或反復應激稱為慢性應激。慢性應激可通過影響下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸，交感神經系統(sympathetic nervous system,SNS)、自身免疫系統等引起一系列生理改變，從而影響腫瘤進展[20]。

2.1 心理疾病通過HPA軸影響肺癌進展

抑郁癥和癌癥進展之間的心理生理學機制包括HPA軸和SNS兩條信號途徑。HPA軸的失調，主要指皮質醇和褪黑激素的晝夜變化紊亂[14]。人體內的皮質醇是由腎上腺皮質產生及分泌的，并釋放到血液循環中，腎上腺釋放皮質醇受HPA軸的調節[21]。皮質醇分泌失調與患者的心理疾病所致的慢性應激有關[22]。已有研究表明，皮質醇分泌異常似乎會刺激癌細胞的生長和存活，導致癌癥治療的耐藥性和抑制腫瘤細胞的凋亡[20]。通過Sephton等[23]研究發現，皮質醇晝夜節律的紊亂預示著肺癌的早期死亡，約有54%的晝夜節律平緩的患者在確診3年內死亡，說明皮質醇晝夜節律紊亂可能是肺癌患者死亡的危險因素。褪黑激素是松果體產生的主要激素，不僅調節晝夜節律，還具有抗氧化、抗衰老和免疫調節功能，是一種抗癌劑、免疫調節劑和抗氧化劑，會影響血管內皮生長因子的分泌，抑制腫瘤細胞的生長[24]。有研究表明，肺癌患者的平均唾液褪黑激素水平明顯低于健康成人，且斜率明顯低于健康成人[25]。由此可知，肺癌的生長和進展可能與皮質醇和褪黑激素的異常分泌所致的晝夜節律紊亂有關，目前尚未有證據證實。

2.2 心理疾病通過SNS影響肺癌進展

焦慮癥、抑郁癥等心理疾病通過激活SNS，釋放兒茶酚胺(包括腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺)影響肺癌進展。當身體處于應激狀態時，身體內的腎上腺素和去甲腎上腺素水平就會升高。有研究表明，兒茶酚胺可以促進原發的腫瘤組織生長、轉移和遠處侵襲，而兒茶酚胺促進腫瘤進展的作用是通過β腎上腺素受體介導的[19]。β腎上腺素受體是位于細胞膜上的G 蛋白偶聯受體，其主要作用是將細胞外的信號傳遞至細胞內，激活腺苷酸環化酶，從而增加環腺苷酸的水平，進一步激化蛋白激酶A，引發一系列生理效應，而且這種作用可以被β受體阻滯劑如普萘洛爾阻斷[19]。有研究已證明，腎上腺素能夠直接刺激腫瘤細胞的遷移，他們通過對722例非小細胞肺癌患者進行隊列研究，用Cox比例風險模型分析β受體阻滯劑與PFS、無遠處轉移生存期、OS的關系。結果表明，β受體阻滯劑能夠延長非小細胞肺癌患者的無遠處轉移生存期和OS[26]。

2.3 心理疾病通過自身免疫系統影響肺癌進展

越來越多研究表明，心理疾病對腫瘤患者的免疫系統有一定的影響。心理疾病可以通過激活HPA軸、 SNS，來調節炎癥反應的免疫細胞，釋放促炎癥因子如IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α等，增加腫瘤微環境中的炎癥因子，致使腫瘤細胞生長、遷移和侵襲，促進腫瘤血管生成[20,27]。同時，心理疾病能夠抑制TH1細胞因子、抑制自然殺傷細胞的細胞毒性和減少自然殺傷細胞數量，從而抑制抗原的表達，影響免疫系統對腫瘤的監測作用[20]，從而促進腫瘤的進展。心理疾病可以降低細胞的分泌功能，下調基因的表達，減低p53蛋白激酶的活化作用，抑制順鉑誘導的腫瘤細胞凋亡，從而降低化療的敏感性[28]。同時，還可減少患者血清中的腦源性神經營養因子，使三磷酸腺苷結合轉運蛋白G超家族成員2抗體(ATP-binding cassette sub-family G member 2,ACBG2)的表達增加，從而提高小細胞肺癌患者對順鉑的耐藥性[15]，間接促進腫瘤的進展。

3 影響肺癌患者心理疾病的相關因素

3.1 肺癌的確診及其病程

一項關于癌癥幸存者的健康和殘疾的研究表明，與其他類型癌癥的幸存者相比，肺癌幸存者的總體健康狀況明顯較低，心理問題明顯較多[29]。肺癌作為一個重要的影響患者心理健康的不良因素,常常會對其產生極大的情緒負擔。肺癌一旦確診，會嚴重影響患者的情緒調節功能，將導致肺癌患者出現焦慮、抑郁等心理疾病，嚴重影響患者的生活質量。Linden等[8]通過對10 153名確診為各類癌癥患者的社會心理篩查表明，肺癌患者較其他腫瘤患者有較高的焦慮和抑郁癥狀。隨后，Jimenez-Fonseca等[30]通過對600個確診肺癌的患者研究表明，49.8%的患者有焦慮，36.3%的患者有抑郁，年輕的女性患者較男性患者更易出現焦慮及抑郁，再次說明肺癌患者在確診后極易發生心理疾病。有研究表明，處于Ⅲ期或Ⅳ期的肺癌患者有更嚴重的抑郁癥癥狀，可能是因為中晚期肺癌患者病情較重，疼痛及其他癥狀更為顯著，而且中晚期肺癌預后較差，給患者的心理造成巨大負擔，因此患者心理疾病較早期患者更為嚴重[31]。所以，對中晚期患者需要更早地關注其心理狀態。

3.2 病恥感與吸煙

病恥感是肺癌患者經歷的一部分，它會導致肺癌患者經歷更多的心理痛苦[32]，有吸煙史的患者，其負罪感、羞恥感和責備感更強[33]。肺癌患者較其他腫瘤患者更容易出現病恥感[34]，這不僅會增加患者的負面情緒，而且會延誤患者就診，損害患者的生活質量，降低患者治療的依從性[32]。肺癌患者的病恥感與焦慮、抑郁和癥狀嚴重程度均呈正相關。病恥感一方面可能與煙草控制有關[33]，另一方面可能與吸煙的年齡有關，年齡越小的肺癌患者病恥感越高[35]。肺癌病恥感已被證明是導致抑郁癥和降低生活質量的一個重要預測因素[32]。病恥感與社會心理壓力和生活質量顯著相關，且病恥感越強，其預后越差；病恥感可能還會限制人們對肺癌病情的交流，加劇威脅感，從而導致人們對疾病的適應能力較差[36]。但也有些研究表明，肺癌患者的病恥感僅影響患者的情緒功能，對患者的生活質量無明顯影響[34]，也不影響患者尋求幫助[36]。因此，在臨床工作中醫護人員應關注此類患者，通過有效的溝通，建立自信，幫助肺癌患者有計劃地戒煙，以緩解患者的心理疾病。

3.3 肺癌的治療方案

眾所周知，肺癌的治療方式主要包括外科手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療及輔助治療等[37-38]。外科手術治療不僅是一種挽救生命的治療方法，而且是治療肺癌的最佳方式，但手術治療對患者來說是有創傷的治療手段，術后患者可能出現疼痛、咳嗽、呼吸困難等癥狀，不僅導致部分患者出現焦慮、抑郁等心理疾病[39]，而且術后患者生活質量會顯著下降，并可持續至術后6個月[40]。隨著近年來胸腔鏡手術的開展，手術創傷減小，研究發現術式的改變對患者心理方面的影響有所緩解[39]。化療也是治療肺癌的重要手段，但化療藥物在抑制和殺傷癌細胞的同時，也會損傷正常細胞，導致骨髓抑制和內臟器官的損害，引起惡心嘔吐、脫發等不良反應，這些均會對患者的心理產生影響。據報道，化療所帶來的不良反應與抑郁呈正相關[41]。在化療過程中，部分肺癌患者軀體癥狀得到緩解，但焦慮情緒明顯增加，生活質量明顯下降。隨著化療周期的增加，患者食欲不振、失眠、惡心嘔吐等副作用出現或加重、治療費用增加可導致經濟困難、社會功能下降，生活質量進一步降低，影響癌癥的轉歸[42]。對于失去手術機會和耐受不了化療的肺癌患者，放射治療不失為一種好的治療方案，在過去的10年～15年，肺癌的放射治療已顯示出良好的治療效果。放射治療也有其副作用，常見的副作用是放射性肺炎和食管炎，可表現為呼吸困難、咳嗽、胸痛和疲勞，其中呼吸困難和咳嗽最為常見[43]。放療的副作用可使患者的日常生活行為受到影響，讓治療效果變得黯然失色[44]。然而，在早期非小細胞肺癌中，放射治療不但并未對患者的生活質量造成嚴重的影響，而且有助于改善患者的焦慮抑郁狀態[45]。目前，肺癌的靶向治療越來越普遍，雖然靶向治療的副作用對患者的影響較其他治療方式少，但靶向治療也會使患者產生焦慮、抑郁等心理疾病，而且與化療組患者無顯著差異[46]。免疫治療等對肺癌患者心理的影響暫時缺少有力證據，需進一步研究。因此，各種治療手段給肺癌患者帶來了益處的同時，也給肺癌患者造成了一定的心理壓力。因此，不僅要關注肺癌患者的原發病的治療，也要關注肺癌患者心理的治療。

3.4 患者的人格特征

人格特征與大多數焦慮有很強的相關性[47]。有研究表明，人格特征是焦慮、抑郁的危險因素，可以作為某種焦慮或抑郁障礙的預測因子。在艾森克人格量表中出現的與焦慮特別相關的兩個人格緯度是神經質和外向性[48]。 神經質的人格特征更傾向于情緒不穩定和焦慮，而且不能很好地應對壓力[49]。神經質程度高的人比神經質程度低的人更容易感到短暫的焦慮、悲傷、憤怒、難為情和脆弱，而神經質程度低的人可能被認為相對“鎮定”[48]。外向性人格特征代表社交能力、活力和緊迫感[49]。與內向的人相比，外向度高的人更熱情、合群、自信、活躍，更追求刺激，在情感上更聰明。Shimizu等[49]通過對1 334名肺癌患者人格特征和應對方式對患者心理因素的相關性研究表明，神經質人格特征與焦慮和抑郁呈顯著正相關,人格特征和應對方式對肺癌患者焦慮和抑郁的影響大于其他因素。 他們的研究結果支持了神經過敏可能是肺癌患者病因學的一個潛在特征的假設，可能對焦慮和抑郁的早期發現和干預策略具有臨床意義。

綜上所述，肺癌是最常見的癌癥，雖然肺癌患者普遍存在心理疾病，但仍未得到重視。重度抑郁在癌癥患者中比在普通人群中患病率更高，在被診斷為重度抑郁的癌癥患者中，大多數人并未接受有效的治療[10]。心理疾病與肺癌的診治、發生及發展密切相關，需要醫護人員及早地識別肺癌患者的心理問題，利用適當工具對其心理狀態進行動態評估，及時處理可能導致其出現心理疾病的誘因，并采取個體化治療方案及適當的干預措施，以緩減肺癌患者的心理問題，提高其生活質量。